2) Síndromes hematológicos paraneoplásicos

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2.1 ERITROCITOSIS
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- Aumento en términos absolutos de la masa eritrocitaria.

- El tumor sólido que con más frecuencia se asocia a eritrocitosis es el CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES, en relación con los niveles séricos elevados de eritropoyetina con los que cursa.


- Lesiones renales benignas como el quiste renal pueden causar eritrocitosis; otros tumores renales como el hemangioma o el tumor de Wilms, por contra, raramente se asocian a este trastorno.


- Otro tumor que con frecuencia se asocia a eritrocitosis es el hepatoma, también debida a la producción de eritropoyetina. Otros tumores capaces de producir incremento de la masa eritrocitaria son hemangioblastomas cerebelosos, tumores adrenales y feocromocitoma.


- El mecanismo de producción eritrocitosis más importante es el incremento en la producción de eritropoyetina. Existen otros mecanismos implicados:

• Los TUMORES DE LA CORTEZA SUPRARRENALES y los TUMORES VIRILIZANTES DE OVARIO pueden producir andrógenos, capaces de generar eritrocitosis.
• La producción de prostaglandinas por parte del tumor también incrementa el efecto de la eritropoyetina.


- La eritrocitosis secundaria a tumores no suele requerir tratamiento. Si el hematocrito es muy elevado, por encima del 50%, puede valorarse la realización de una sangría.


- El control de la neoplasia suele seguirse del control de la eritrocitosis, pudiéndose emplear ésta como marcador tumoral.

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2.2 ANEMIA
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- La anemia asociada al cáncer tiene unos mecanismos de producción muy variados. La siguiente lista destaca las anemias asociadas a cáncer más importantes:


o Anemia de proceso crónico

o Anemia por invasión medular

o Anemia secundaria a quimioterapia y/o a radioterapia

o Aplasia pura de la serie roja

o Anemia hemolítica microangiopática

o Anemia hemolítica autoinmune

o Anemia ferropénica por pérdidas sanguíneas crónicas

o Anemia megaloblástica

o Anemia por hiperesplenismo


- Los tipos de anemia más frecuentes en pacientes con cáncer son la anemia de proceso crónico, la anemia secundaria a invasión medular y la secundaria a quimioterapia y radioterapia.


- Probablemente la ANEMIA DE PROCESO CRÓNICO es la que más estrictamente cumple los criterios de síndrome paraneoplásico:

• Es una anemia normocítica, normocrómica.
• Cursa con ferritina alta y transferrina normal o baja, con hierro sérico normal o bajo.
• El mecanismo íntimo se desconoce.
• Existe un trastorno en la utilización del hierro, que se acumula en los depósitos retículo-histiocitarios.


- La ANEMIA SECUNDARIA A INVASIÓN MEDULAR se asocia con frecuencia a la aparición de una reacción leucoeritroblástica.


- Una causa infrecuente de anemia en los pacientes con cáncer es la APLASIA PURA DE LA SERIE ROJA.

• Es típica la asociación a timoma (cursa con hipogammaglobulinemia), pero puede aparecer también en la leucemia linfocítica crónica, en el linfoma-leucemia linfocítica y con mucha menos frecuencia en el cáncer de mama, de estómago y en adenocarcinomas.


- La ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA se caracteriza por la fragmentación de los hematíes, y aparece en enfermedades que cursan con lesión a nivel de los pequeños vasos, tales como:

• Púrpura trombótica trombocitopénica.
• Ciertos trastornos vasculares congénitos.
• Síndrome hemolítico urémico.
• También ha sido descrita asociada a neoplasias, entre las que destacan el adenocarcinoma del tracto gastrointestinal, de pulmón, de próstata y de mama.
• En ocasiones se asocia a trombopenia.
• La coagulación intravascular diseminada puede contribuir al desarrollo de la anemia hemolítica microangiopática en carcinomas metastásicos por la fragmentación de los hematíes en los tractos de fibrina generados.
• En el frotis sanguíneo es característica la aparición de ESQUISTOCITOS CON MICROESFEROCITOS.

• El recuento elevado de reticulocitos y la reacción leucoeritroblástica son la regla.
• Es una anemia grave, de pronóstico desfavorable y asociada a una supervivencia corta sin tratamiento.
• Puede remitir con un tratamiento antitumoral efectivo. Cuando éste fracasa pueden utilizarse corticoides.


- La ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR AUTOANTICUERPOS FRÍOS:

• Se asocia con frecuencia a: Linfomas, mieloma, leucemia linfoide crónica, macroglobulinemia de Waldenström.
• Los anticuerpos implicados son del tipo IgM.
• Suele cursa con fenómenos de Raynaud.
• El test de Coombs es positivo a 4ºC.


- La ANEMIA HEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS CALIENTES:

• También puede asociarse a síndromes linfoproliferativos y con mucha menor frecuencia a tumores sólidos.
• Está provocada por anticuerpos tipo IgG.
• Cursa con ictericia leve y esplenomegalia.
• El test de Coombs es positivo.


- El tratamiento en ambos casos es el de la enfermedad primaria.


- Pueden ser útiles los esteroides y la esplenectomía.

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2.3 GRANULOCITOSIS
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- Elevación de la cifra de granulocitos en sangre periférica por encima de 15 x 109/L, en ausencia de infección o leucemia.


- Puede presentarse aislada o asociada a monocitosis.


- Es muy frecuente en las neoplasias, en especial en la enfermedad de Hodgkin, en linfomas y en tumores sólidos, tales como carcinoma gástrico, de pulmón, pancreático, cerebral y melanoma maligno.


- La granulocitosis es secundaria a la producción de factores crecimiento por parte del tumor, entre los que destacan el factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF), el factor estimulador de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF), la interleukina 3 (IL-3) y la interleukina (IL-1).


- El diagnóstico diferencial debe realizarse con la LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA, que cursa además con trombocitosis, basofilia, fosfatasa alcalina leucocitaria baja, esplenomegalia, y en la que el cromosoma Filadelfia es positivo.

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2.4 EOSINOFILIA Y BASOFILIA
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- La eosinofilia se asocia con frecuencia a la enfermedad de Hodgkin y a la micosis fungoide.


- Las células tumorales pueden producir un factor estimulador específico de la serie eosinófila: Parece tratarse de una glicoproteína de 45 kd.


- El recuento de eosinófilos raramente es suficientemente elevado como para provocar sintomatología similar a la existente en el síndrome de Loeffler, que cursa con infiltrados nodulares pulmonares, tos y fiebre.


- La basofilia se asocia con frecuencia a la leucemia mieloide crónica y a otros procesos mieloproliferativos, pero no suele dar sintomatología.

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2.5 TROMBOCITOSIS
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- Es un trastorno bastante común en los pacientes con cáncer. Se asocia especialmente a la enfermedad de Hodgkin, a los linfomas y a una gran variedad de leucemias y tumores sólidos.


- Trombocitosis primaria:

• Característicamente se asocia a trastornos inflamatorios, a hemorragias, a déficit de hierro, a anemias hemolíticas y a esplenectomía.


- Trombocitosis secundaria:

• Enfermedades neoplásicas (sobreproducción de trombopoyetina); raramente se asocia a hemorragias. No precisa tratamiento.

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2.6 TROMBOCITOPENIA
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- Secundaria a quimioterapia, a radioterapia, a coagulación intravascular diseminada o a infiltración tumoral de la médula ósea.


- En ocasiones procesos linfoproliferativos tales como la enfermedad de Hodgkin o la leucemia linfoide crónica pueden dar lugar a un SÍNDROME SIMILAR A LA PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA, consistente en episodios de sangrado, petequias y púrpura, que suele remitir tras la administración de corticoides a dosis altas y/o la realización de esplenectomía. Es infrecuente la aparición de este síndrome asociada a tumores sólidos.

- No hay que olvidar descartar otra causa frecuente de trombocitopenia, como es la administración de fármacos, entre los que destacan:

• Furosemida.
• Tiazidas.
• Heparina.
• Acido acetilsalicílico.
• Rifampicina.
• Sulfamidas.
• Ácido valproico.
• Cimetidina.
• Ranitidina.
• Digoxina, entre otros.

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2.7 TROMBOFLEBITIS MIGRANS DE TROUSSEAU
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- Presencia de trombosis venosas recurrentes en localizaciones atípicas, acompañadas en ocasiones de signos inflamatorios locales, leucocitosis e incremento de la VSG. Puede debutar antes del diagnóstico de la enfermedad neoplásica.
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- Se asocia preferentemente a ADENOCARCINOMAS MUCINOSOS.


- El cáncer de páncreas es, sin lugar a duda, el proceso que con más frecuencia se asocia a éste trastorno. Otros tumores que pueden cursar con tromboflebitis migrans son los carcinomas de mama, ovario, próstata, pulmón y algunos tumores digestivos.


- Al diagnóstico, el tratamiento debe iniciarse con heparina, si bien no siempre es posible controlar el proceso.


- La administración de forma crónica de heparina o de anticoagulantes orales no suele ser efectivo. El control de la enfermedad de base es el tratamiento más efectivo, si bien por el tipo de tumor no siempre es posible.

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2.8 COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
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- La detección de trastornos en los estudios de coagulación de los pacientes con cáncer es muy frecuente; los más comunes son:

• Elevación de los niveles de fibrina y de los productos de degradación del fibrinógeno.
• Trombocitosis.
• Hiperfibrinogenemia.


- Estos trastornos representarían un estado de CID crónica compensada, con FIBRINOLISIS + BAJO GRADO DE COAGULABILIDAD, acompañada de un incremento en la síntesis de fibrinógeno, de factores de la coagulación y de plaquetas.


- La aparición de una CID aguda, manifiesta, con consumo de plaquetas, de factores de la coagulación y sangrado activo es rara. Se asocia fundamentalmente a la leucemia promielocítica aguda y a los adenocarcinomas.


- La CID cursa con:

• Alteración del tiempo de protrombina.
• Trombocitopenia.
• Hipofibrinogenemia.


- El test confirmatorio del diagnóstico de CID es la determinación de los productos de degradación del fibrinógeno. La detección y el tratamiento precoces de los factores desencadenantes son fundamentales para el control de la CID.


- El tratamiento es controvertido. Algunos autores defienden la administración de factores de la coagulación (plasma fresco) y de plaquetas asociada al tratamiento clásico anticoagulante con heparina.


- El uso de la heparina de forma aislada parece controvertido; quedaría limitado a las complicaciones tromboembólicas y necróticas típicas de la forma crónica de la CID.

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2.9 ENDOCARDITIS TROMBÓTICA ABACTERIANA
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- La endocarditis trombótica abacteriana puede aparecer en el curso de complicaciones trombóticas o hemorrágicas, relacionadas o no con la CID, en pacientes con cáncer.


- Se caracteriza por la presencia de lesiones verrucosas estériles constituidas por fibrina y plaquetas.


- Típicamente aparecen en las válvulas de las cavidades izquierdas cardiacas.


- Se manifiestan en forma de FENÓMENOS EMBÓLICOS a nivel cerebral y de otros órganos. Pueden aparecer trastornos neurológicos focales o difusos, tales como confusión, desorientación y convulsiones.


- La arteriografía cerebral pone de manifiesto la presencia de oclusiones arteriales múltiples.


- Puede cursar también con signos de sangrado a nivel cutáneo, cerebral, de tracto génito-urinario, gastrointestinal y respiratorio bajo.


- Es infrecuente la detección de soplos en la auscultación cardiaca.


- El diagnóstico es en muchas ocasiones de presunción. El ecocardiograma es capaz de detectar la PRESENCIA DE VEGETACIONES MAYORES DE 2 MM.

- Se asocia fundamentalmente al ADENOCARCINOMA DE PULMÓN, aunque también ha sido descrita en el curso de otros adenocarcinomas (páncreas, próstata). El tratamiento de elección es el de la enfermedad primaria. La administración de fármacos anticoagulantes no está indicada.