1.1 SINDROME DE CUSHING
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- Fue descrito por vez primera en 1928 por Brown, en una paciente con hirsutismo, diabetes mellitus, hipertensión e hiperplasia adrenal, portadora de un carcinoma de células pequeñas de pulmón.
- El síndrome está originado en la mayoría de los casos por la producción de un precursor de ACTH por parte del tumor, que además de ésta contiene también hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), b -lipoproteína, endorfinas y encefalinas.
- La producción de ACTH ectópica condiciona hiperplasia adrenal e hipercortisolismo.
- El síndrome inicialmente descrito incluía obesidad de predominio troncular, estrías purpúricas, hipertensión arterial, fatiga, facies en luna llena, giba de búfalo, debilidad, depresión, hirsutismo, amenorrea edema, alcalosis metabólica, intolerancia a la glucosa e hipocalemia, en pacientes con adenomas basófilos de hipófisis.
- El síndrome secundario a ACTH ectópica difiere en algunos síntomas:
o Es menos frecuente el desarrollo del hábito cushingoide (estrías, joroba de búfalo).
o Es muy típica la aparición de hiperpigmentación cutánea y de debilidad y atrofia muscular secundaria a miopatía.
- El tumor que con más frecuencia se asocia a este síndrome es el
CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULA PEQUEÑA.
- El 50% de los casos de pacientes que presentan producción ectópica de ACTH, desarrollarán un carcinoma microcítico de pulmón.
- El 7% de los pacientes que padecen esta patología tumoral desarrollarán un síndrome de Cushing, si bien la incidencia de producción ectópica de ACTH es mucho mayor. La imposibilidad de ruptura de las moléculas precursoras explicaría esta discrepancia.
- Otros tumores asociados a este síndrome son otras neoplasias de pulmón, tumores carcinoides, timomas, feocromocitomas, carcinoma medular de tiroides, etc.
- Ante la confirmación de hiperproducción de cortisol, es preciso realizar el diagnóstico diferencial entre:
• Adenoma hipofisario (55%).
• Enfermedad suprarrenal primaria (20%).
• Producción ectópica de ACTH (25%).
- Los tests más utilizados para el estudio de la hiperproducción de cortisol son la determinación de cortisol en orina de 24 horas y el test de supresión con dexametasona (1mg). En personas sanas esta dosis debe suprimir la secreción de cortisol.
- Tras el diagnóstico de hipercortisolismo, la siguiente etapa diagnóstica incluiría la determinación de niveles de ACTH por radioinmunoanálisis y el test de supresión fuerte con dexametasona:
* Con la primera prueba detectamos enfermedad suprarrenal primaria: niveles de ACTH muy bajos o indetectables.
* Con la segunda diferenciamos entre producción hipofisaria (enfermedad suprarrenal secundaria) y ectópica de ACTH: dosis elevadas de dexametasona bloquean la producción hipofisaria de ACTH, no así la producción ectópica.
- Para la detección del tumor productor de ACTH ectópica, las pruebas diagnósticas más importantes son:
• Radiografía simple y TAC de tórax (detectan más del 90% de los tumores pulmonares asociados a este síndrome). Para aquellos casos en los que se sospeche un tumor carcinoide es especialmente útil la gammagrafía con octeótride.
- El tratamiento de elección en pacientes con tumores en estadio precoz, productores de ACTH ectópica es la cirugía:
• El tratamiento quirúrgico puede indicarse también con fines paliativos. Consistiría en la adrenalectomía bilateral. Puede estar indicada en tumoraciones ocultas productoras de ACTH ectópica.
• El tratamiento médico incluiría la quimioterapia antitumoral específica y la administración de fármacos que inhiben la producción de cortisol, tales como el ketokonazol (400-1200 mg/d), la metopirona (500-4000 mg/d), la aminoglutetimida (500-2000 mg/d), el mitotano (4-12 g/d) o el sandostatín (300-1500 m g/d).
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1.2 SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH (SIADH)
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- Descrito por vez primera en 1957, en un paciente diagnosticado de cáncer de pulmón con hiponatremia. En 1963 se comprobó que era debido a la producción ectópica de ADH.
- La consecuencia inmediata de la hiperproducción de hormona antidiurética (ADH) es:
• Retención excesiva de agua a nivel renal, y de forma secundaria, la aparición de una hiponatremia dilucional, con hipoosmolaridad plasmática, hiperosmolaridad urinaria e hipernatriuria, con normovolemia, función renal, suprarrenal y tiroidea normales.
- Causas del SIADH:
En SNC:
o Infecciones
o Vasculitis
o Apoplejía
o Lesiones cervicales
o Tumores
o Síndrome Guillain- Barré
o Porfiria aguda intermitente
o Estrés psicológico
Sobre pulmón:
o Infecciones
o Tumores
o Ventilación con presión positiva
o Neumotórax
o Asma
o Fibrosis quística
Drogas:
o Vincristina
o Ciclofosfamida
o Morfina
o Clorpromacina
o Tiacidas
o Clofibratos
o Carbamacepina
o Cisplatino
- El tumor que con mayor frecuencia se asocia al SIADH es el CARCINOMA MICROCÍTICO DE PULMÓN: Hasta el 75% de los SIADH secundarios a patología tumoral maligna.
- Aunque inicialmente fue propuesto como factor pronóstico y como marcador de carga tumoral, en la actualidad no se le admiten tales cualidades. De hecho, muchos pacientes diagnosticados de carcinoma microcítico de pulmón, desarrollan este síndrome tras iniciar el tratamiento.
- Otros tumores asociados al SIADH son:
• Carcinoma no microcítico de pulmón.
• Carcinoma de cabeza y cuello
• Tumores cerebrales, linfomas
• Leucemias, mesotelioma
• Cáncer de vejiga
• Cáncer de próstata
• Tumores gastrointestinales y tumores ginecológicos.
- Las características principales del SIADH son la intoxicación hídrica y la hiponatremia.
- La mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero cuando aparece la sintomatología refleja la toxicidad sobre el sistema nervioso central (SNC), derivada del edema cerebral, consiste en una encefalopatía hiponatrémica.
- En fases precoces los pacientes presentan fatiga, anorexia, cefalea y mínima alteración del nivel de conciencia.
- Cuando el síndrome progresa, los pacientes pueden experimentar delirium, confusión, fatiga y convulsiones. Finalmente desarrollan status comicial, coma y en casos extremos la muerte.
- La mayor parte de los pacientes presentan escasa sintomatología y el diagnóstico se produce al realizar evaluaciones analíticas rutinarias y detectar hiponatremia.
- El tratamiento es el del proceso neoplásico:
• Medidas de soporte como la restricción hídrica con reposición de sodio.
• Administración de determinados fármacos, como la demeclociclina (600 mg/d), que inhiben la acción de la ADH a nivel de los túbulos renales, pueden ser necesarios.
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1.3 HIPERCALCEMIA
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- Uno de los síndromes paraneoplásicos más frecuente, afectando, según algunas series, hasta a un 10% de todos los pacientes con cáncer.
- La importancia de su conocimiento radica en que puede constituir una urgencia oncológica.
- Los mecanismos patogénicos de la hipercalcemia son variables:
• En unos casos la liberación de Ca++ es debida a la DESTRUCCIÓN ÓSEA secundaria a metástasis, como sucede en tumores sólidos con metástasis osteolíticas múltiples.
• En otros casos la REABSORCIÓN ÓSEA se debe a la secreción de prostaglandinas, de factores de crecimiento o de sustancias PTH-like o bien del factor activador de osteoclastos (FAO), como sucede en las neoplasias hematológicas. Frecuente en tumores sólidos sin osteolisis asociada.
- Entre los tumores sólidos que cursan con lesiones osteolíticas secundarias e hipercalcemia, destacan:
o Cáncer de mama, pulmón y riñón.
- Entre los tumores que cursan con hipercalcemia pero sin osteolisis asociada, destacan:
o Cáncer epidermoide e indiferenciado de células grandes de pulmón y los tumores de la esfera cérvico-facial.
- Por último, la asociación más frecuente entre neoplasia hematológica e hipercalcemia se produce en: MIELOMA Y LINFOMAS.
- La sintomatología de la hipercalcemia es inespecífica. Debe sospecharse ante un paciente con cáncer que presente náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia y estreñimiento.
- De forma tardía pueden aparecer síntomas neurológicos derivados de la encefalopatía, tales como somnolencia, hipotonía, hiporreflexia, letargo, coma y muerte. Es característico el acortamiento del intervalo QT del EKG.
- El diagnóstico de sospecha es clínico. La confirmación se obtiene con la determinación del calcio sérico:
* El Ca++ biológicamente activo es el Ca++ iónico (45% del Ca++ sérico). El resto del Ca++ circula en sangre unido a la albúmina sérica (Alb). En determinadas circunstancias, como puede ser la hipoalbuminemia, es preciso realizar determinadas correcciones para calcular el Ca++ real:
CA++ CORREGIDO = CA++ SÉRICO MEDIDO + (4 - ALB X 0,8).
- El tratamiento de la hipercalcemia es una urgencia oncológica. Incluye:
o Hidratación y diuresis forzada.
o Bisfosfonatos, potentes inhibidores de la reabsorción ósea, inicialmente administrados a dosis de 300-400 mg en infusión endovenosa lenta, seguidos de la administración oral de forma crónica a dosis de 1600-3200 mg/día.
o También juegan un importante papel en el tratamiento de la hipercalcemia los esteroides y la calcitonina, sin olvidar el tratamiento de la enfermedad de base.
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1.4 HIPOCALCEMIA
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- Aunque clásicamente el trastorno del metabolismo cálcico más estudiado y frecuente ha sido la hipercalcemia, en la actualidad, en algunas series de pacientes con metástasis óseas, la hipocalcemia parece ser más común.
- Tumores asociados a lesiones óseas líticas tales como el CÁNCER DE MAMA O DE PULMÓN, pueden ocasionar hipocalcemia.
- Este trastorno también puede suceder en pacientes portadores de tumores productores de calcitonina, como por ejemplo:
o Carcinoma medular de tiroides
o Tumor carcinoide
o Carcinoma microcítico de pulmón o algunos carcinomas gastrointestinales, así como en tumores de estirpe mesenquimal y en condrosarcomas.
- La hipocalcemia raramente es sintomática, si bien no es infrecuente la alteración de las pruebas de estimulación neuromuscular.
- Cuando tiene expresión clínica, son características la tetania e irritabilidad neuromuscular: parestesias, calambres musculares, laringoespasmo y convulsiones.
- El tratamiento urgente se reserva para aquellos pacientes que
presentan signos o síntomas evidentes de irritabilidad neuromuscular (signos de Chovstek y de Trousseau), tetania o convulsiones.
o Administración endovenosa rápida de 1 g. de gluconato cálcico, que se debe repetir cada 20-30 minutos hasta que los niveles de calcio sérico se eleven por encima de 7,5 mg/dl.
o Tras superar la fase aguda será preciso aportar de forma crónica el calcio necesario, sobre todo si fracasa el tratamiento del tumor primario.
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1.5 HIPERSECRECIÓN DE CALCITONINA
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- La calcitonina es una hormona polipeptídica producida por las células C de la glándula tiroidea. La calcitonina impide la liberación ósea de calcio y favorece la excreción renal de calcio, sodio y fosfatos.
- La calcitonina es producida en exceso en el CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES, por lo que puede ser empleada como marcador de la evolución de la enfermedad y de respuesta al tratamiento.
- También es utilizada en la detección de pacientes con NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2 (MEN-2), enfermedad familiar en la que se asocian:
• Carcinoma medular de tiroides.
• Feocromocitoma.
• Adenomas paratiroideos.
- Una gran variedad de tumores, entre los que destacan el carcinoma microcítico de pulmón, el cáncer de mama, los tumores carcinoides y algunos carcinomas gastrointestinales, también pueden secretar calcitonina, si bien en ninguno de ellos es utilizada como marcador tumoral.
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1.6 HIPERSECRECION DE GONADOTROFINAS
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- Puede producirse en tumores hipofisarios, en tumores trofoblásticos gestacionales, en tumores de células germinales, en hepatoblastomas en niños y en carcinomas broncogénicos.
- Son útiles como marcadores tumorales en el coriocarcinoma y en ciertas neoplasias testiculares.
- La más empleada es la gonadotrofina coriónica, subunidad b ( b -HCG), ya que su presencia es siempre anormal fuera del embarazo, mientras que las otras (FSH y LH), no son tan valorables al estar sujetas a variaciones.
- Se desconoce la frecuencia de los síntomas asociados a gonadotrofinas de origen tumoral.
- El síntoma más frecuente entre los pacientes varones es la GINECOMASTIA. En estas circunstancias debe realizarse una determinación de b -HCG, así como una meticulosa exploración testicular y un estudio radiológico de tórax y mediastino, puesto que los TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES Y EXTRAGONADALES y los carcinomas de pulmón son las causas más comunes de ginecomastia con elevación de la b -HCG.
- Otros tumores extragonadales también producen HCG:
• Carcinoma suprarrenal.
• Hepatoma.
• Tumores del tracto gastrointestinal.
• Tumores del tracto génito-urinario.
- Algunos de estos tumores responden a la quimioterapia, como sería esperado de un tumor de células germinales.
- Otros síntomas asociados a gonadotrofinas de origen tumoral son la pubertad precoz en niños y la oligomenorrea en mujeres.
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1.7 HIPOGLUCEMIAS
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- La aparición de hipoglucemia es característica del insulinoma.
- La hipoglucemia secundaria a tumores no endocrinológicos es infrecuente y no siempre es reconocida como un síndrome paraneoplásico.
- Los MESOTELIOMAS son los tumores que más comúnmente se asocian a hipoglucemia. Suele tratarse de tumores muy grandes, con invasión hepática y de curso prolongado. Los pacientes pueden presentar signos y síntomas de hipoglucemia tales como temblor, taquicardia, sudoración, trastornos mentales, convulsiones y coma.
- Con menos frecuencia se asocian a carcinomas suprarrenales y gastrointestinales.
- El mecanismo de producción es variado, incluyendo:
o Producción de insulina ectópica o de factores de crecimiento insulin like (tipo I y II).
o Incremento del consumo de glucosa.
o Producción de sustancias estimuladoras de liberación de insulina,
o Infiltración hepática masiva.
o Producción de inhibidores hepáticos de la glucosa.
o Bloqueo de la insulina por proteínas M (en el mieloma).
o Proliferación de receptores de insulina.
- El diagnóstico se sospecha al determinar la glucemia en uno de los episodios sintomáticos.
- El tratamiento de la hipoglucemia paraneoplásica incluye inicialmente la perfusión endovenosa de glucosa.
- Posteriormente, se debe proceder a tratar el tumor primario, bien mediante cirugía citorreductora, bien mediante tratamiento médico por medio de altas dosis de corticoides o con glucagón subcutáneo o intramuscular.
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1.8 HIPERSECRECIÓN DE OTRAS HORMONAS
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- Otras hormonas que pueden ser producidas por tumores son el lactógeno placentario (HPL), la hormona de crecimiento (GH), la hormona liberadora de GH (GH-RH), la prolactina (PRL) y sustancias tirotropas.
- El HPL es detectado en el suero de un 5% de pacientes con tumores no trofoblásticos extragonadales. En alguno de ellos se asocia detección de niveles altos de estrógenos y aparición de ginecomastia. Puede asociarse también una elevación de niveles de HCG.
- CUANDO EL HPL ES DETECTADO EN UNA MUJER NO EMBARAZADA, DEBE SOSPECHARSE MALIGNIDAD.
- Elevaciones de la GH han sido descritas en pacientes diagnosticados de cáncer gástrico y cáncer de pulmón, pero no se trata de una asociación habitual. Dado el curso de ambas patologías, es infrecuente la aparición de sintomatología propia de la acromegalia, si bien se ha especulado con que la elevación de la GH podría ser la causante de la OSTEOARTROPATÍA PULMONAR HIPERTRÓFICA.
- Han sido descritos varios casos de acromegalia secundaria a tumores pancreáticos y carcinoides bronquiales, productores de GH-RH. La sintomatología clínica de la acromegalia mejora tras la resección quirúrgica de dichos tumores.
- La secreción de GH-RH también puede ser controlada con la administración de análogos de la somatostatina de acción prolongada.
- Es infrecuente la aparición de tumores no hipofisarios productores de PRL.
- Se conocen tres casos de elevación de los niveles de PRL en pacientes con cáncer (carcinoma indiferenciado de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón e hipernefroma). Sólo en un caso se asoció a galactorrea. La resección e irradiación de la lesión primaria fueron seguidas de un descenso en dichos niveles.
- Los pacientes con cáncer presentan un metabolismo acelerado, que puede asemejar a un estado hipertiroideo:
• Un 1.4% de los pacientes con cáncer de pulmón son hipertiroideos; pero es infrecuente la aparición de hipertiroidismo secundario a un tumor.
• Han sido descritos casos aislados de tumores asociados a elevación de TSH sin tirotoxicosis. Sin embargo, sí que parece obvia la asociación entre hipertiroidismo y enfermedad trofoblástica gestacional (mola hidatídica y coriocarcinoma), en la que en un 8% de los casos se ha constatado elevación de las hormonas tiroideas.
• Algo parecido se ha observado en tumores testiculares. En todos estos casos la sustancia estimuladora tiroidea sería la HCG.
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