* Intoxicación por Paraquat

 INTRODUCCIÓN

- El paraquat, junto al diquat, son herbicidas de contacto no selectivo, sólidos, insípidos e inodoros, que actúan sobre las hojas de las plantas verdes.

- El paraquat, de forma líquida, se utiliza en el control de malezas y en la regulación del crecimiento vegetal, mientras que el diquat es un herbicida acuático, utilizado en la región de la costa Caribe.

- Pertenecen al grupo de los bipiridilos, su nombre químico es 1,1-dimetil-4,4-bipiridilo dicloruro.

- El “Gramoxone” es el producto comercial más común, pero existen otras marcas como “Gramafin”, “Gramuron”, “Calliquat”; vienen en presentaciones al 20% (200 mg/ml del ión PQ).

- El “Gramoxone PLUS” contiene diquat al 8% + paraquat al 12%.

- Son de bajo costo, acción rápida y efectiva, y no se acumulan en el suelo.

- En general, son compuestos muy seguros cuando se usan correctamente, pero altamente tóxicos cuando no.

HISTORIA

-       Fue sintetizado en el año de 1882 por Weidel y Rosso, pero sus propiedades como herbicida se conocieron sólo hasta 1955.

Se introdujo al mercado por el Imperial Chemical Industries (Syngenta), y desde entonces se encuentra al alcance de los agricultores desde hace más de 40 años, convirtiéndose el segundo agroquímico más vendido en el mundo.

-          Las primeras muertes por intoxicación con paraquat datan del año 1964.

En muchos países se prohíbe: Alemania, Finlandia, Noruega, Suecia, Suiza, son apenas algunos de estos.

-   En julio de 2007, el tribunal de primera instancia de la comunidad europea revocó la autorización a todos los productos que contengan PQ.

-    Los países que reportan mayor número de casos de intoxicación por paraquat son Reino Unido, Sri Lanka, Malasia y Japón.

En el 2004, se introdujo en el mercado “Gramoxone Inteon”, que viene adicionado con alginato, con el fin de reducir la absorción de PQ en los casos en que sea ingerido accidental o intencinalmente.

EPIDEMIOLOGÍA

-       Las cifras de casos fluctúan entre 2000 en Japón y Taiwán, hasta 0 en países como Suecia, donde está prohibido su uso.

-       En EEUU representa el 4.9% de las intoxicaciones por herbicidas (264 casos/año), con una mortalidad aproximada de del 54%.

-       En los países asiáticos tiene una mortalidad entre 71 y 80%.

     En Colombia no hay estadísticas globales de las muertes causadas por Paraquat.

     Tres casos del Instituto de Medicina Legal de Santa Fe de Bogotá, 1986, 1986-87 (Restrepo, 1991).

TOXICOCINÉTICA

-         La mayoría de intoxicaciones son por ingestión del tóxico.

-    Su absorción por VO es baja (< 5% de dosis administrada); alcanza las concentraciones máximas a las 2 horas post-ingesta, tras una rápida absorción en ID (1 a 6 horas) por mecanismos de transporte activo (< 30% del total ingerido).

-         Los alimentos disminuyen la absorción en ID significativamente.

-       La absorción cutánea es limitada, excepto cuando existe exposición a soluciones altamente concentradas de paraquat o existen abrasiones en piel. También se han reportados casos de absorción por mucosa vaginal y respiratoria.

-       Volumen de distribución (Vd) aparente de 1.2 a 1.6 lt/kg.

-       Vida media de eliminación: 84 horas.

-   Se desconoce su porcentaje de unión a proteínas plasmáticas y no sufre procesos de metabolismo.

-    La cinética del PQ es de tipo TRICOMPARTIMENTAL: inicialmente se distribuye por el plasma, luego a los tejidos muy vascularizados como el corazón, hígado y riñon, para luego acumularse en los pulmones (neumocitos I, II y células de clara).

-       Las concentraciones pulmonares de PQ son 6 a 10 veces mayores que las encontradas en el plasma, y el compuesto es retenido allí cuando las concentraciones sanguíneas empiezan a disminuir.

-       El PQ es captado selectivamente y concentrado en células alveolares pulmonares, a través del receptor de poliaminas.

-       Alcanza buenas concentraciones en riñones, hígado y músculos.

-       La eliminación se da principalmente por el riñon (más del 90%) en las primeras 12-24 horas, por mecanismos de filtración glomerular y secreción tubular.

-       Al causar también necrosis tubular en algunos casos (usualmente, tras las primeras 24 horas), puede INCREMENTAR su vida media de eliminación por sí mismo. El diquat, por su parte, se elimina por vía renal y GI.

-       Aun sin falla renal, puede ser detectado en plasma hasta 26 días después de la ingesta, lo que sugiere que los tejidos musculares actúan como un depósito de eliminación lenta

TOXICODINAMIA

-       El PQ causa un efecto corrosivo en los tejidos de contacto.

-    Una vez ingresa a las células, inicia un proceso de reducciones y reoxidaciones sucesivas (CICLO REDOX), en el cual se forman el radical libre PQ monocatiòn y NADP+ o NAD+, a partir de reacciones catalizadas por las siguientes enzimas:

·         NADPH citocromo P450 reductasa.

·         NADH ubiquinona oxidorreductasa.

·         Xantina oxidasa.

·         Oxido nítrico sintasa (NOS).

-   Estos compuestos producidos son rápidamente reoxidados en presencia de O2, con la generación de O2-.

-        En presencia suficiente de NADPH que actúe como donador de electrones, el PQ juega un rol catalítico, generando O2- a expensas del NADPH, lo que lleva a la producción de radicales libres de oxígeno (ROIS), principalmente H2O2 y OH, que son responsables de los efectos deletéreos tisulares.

El NADP es el fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido. Es una coenzima de las reacciones de oxidorreducción, y participa en tres procesos biológicos, fundamentalmente: transporte de e- hacia la FO, metabolismo lipídico y glucogenolisis.

-       El CICLO REDOX de PQ, es un requisito para su toxicidad, sin embargo, hay muchas cosas aún poco claras, y se cree que el daño celular finalmente va a resultar de varios de los siguientes eventos aislados:

o   NADP y NADPH: Además de ser el combustible para la reducción del PQ, el NADPH es un cofactor de la enzima GLUTATIÒN REDUCTASA, necesaria para la producción de glutatión reducido (GSH) a partir del oxidado (GSSG). El GSSG se forma a partir de la GSH durante la conversión de H₂O₂ hacia H₂O por la GLUTATIÒN PEROXIDASA. Adicionalmente, durante la intoxicación por PQ, está muy estimulada la vía de las pentosas como fuente de NADPH, el cual puede mantener el ciclo de la oxidorreducción del PQ.

o   Oxidación de los grupos tioles (SH): La oxidación del GSH al GSSG, por su acción como sustrato de la GLUTATIÒN PEROXIDASA, lleva a una disminución en las concentraciones de los grupos tioles y a la formación de disulfuros mezclados en las proteínas celulares. El CICLO REDOX del PQ genera una inhibición de la reducción del GSSG, incrementando la toxicidad por la disminución de la capacidad antioxidante y la remoción de peróxidos por la GLUTATIÒN PEROXIDASA. Los disulfuros mezclados en las proteínas, generan disfunción de éstas pentosas y la inhibición de la síntesis de ácidos grasos.

o   Daño oxidativo a las membranas: Los radicales libres generados en el CICLO REDOX del PQ, son capaces de retirar los átomos de hidrógeno alílicos de los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana, lo que daña la estructura y lleva a PEROXIDACIÒN LIPÍDICA, que a su vez lleva a un cese en la producción de ATP por la célula afectada.

o   Lesiones pulmonares: En las primeras 72 horas ocurre la fase destructiva, que daña los neumocitos tipo I (intercambio gaseoso) y neumocitos tipo II (producción de surfactante), lo cual compromete la oxigenación y la producción de surfactante.  Entre las 48 y 96 horas, se aprecia daño del capilar alveolar, con aumento de infiltrado inflamatorio y desarrollo de una alveolitis secundaria. Posteriormente, se desarrolla una fibrosis pulmonar que daña completamente la arquitectura alveolar, deteriora el intercambio gaseoso y finalmente, lleva a la muerte.

 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

-       En la intoxicación aguda, la clínica y la evolución se correlacionan por lo general con la dosis y la ruta de exposición, de la siguiente manera:

6.1     Intoxicación leve: < 20mg/kg (< 10 ml al 20%)

Síntomas GI, IRA leve.

Recuperación sin secuelas altamente probable en el 90-100% de los casos.

6.2     Intoxicación moderada a grave: 20-40 mg/kg (10-20 ml al 20%)

Mortalidad: 30-60% luego del día 5. Tiene 3 fases:

o   Fase 1: Primeras 24 horas. Debida a efecto corrosivo. Vómito, dolor orofaríngeo, esofágico, epigástrico, abdominal.

o   Fase 2: Segundo a quinto día. Falla multiorgánica: IRA, hepatitis, gastroenteritis, miocarditis. En intoxicación fulminante, este cuadro se instaura con rapidez. No se demuestra fibrosis pulmonar, generalmente.

o   Fase 3: Se desarrolla entre quinto día y segunda semana. Se caracteriza por fibrosis pulmonar, que puede evolucionar a falla respiratoria y muerte, o secuelas pulmonares de carácter restrictivo (de intensidad variable).

Rx de tórax 2 horas post-ingesta de PQ




6.3     Intoxicación fulminante: > 40 mg/kg (> 20 ml al 20%)

Mortalidad del 100% entre 1-5 días. Falla multiorgánica de rápida instauración, choque o perforación de TGI, con posterior peritonitis química. Necrosis adrenal, AM, edema e insuficiencia renal aguda.


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-       La toxicidad local está dada por la naturaleza corrosiva del PQ, que produce lesiones en piel y mucosas, cuya gravedad dependerá de la duración del contacto y la presentación del producto.

Se han reportado casos de muerte tras exposición cutánea al PQ para el manejo de la pediculosis y/o la escabiosis.

Lesiones en piel: quemaduras superficiales, úlceras, eritema, necrosis, hiperqueratosis reactiva y ampollas.

Lesiones en ojo: conjuntivitis, úlceras corneales, queratitis, uveítis posterior. Usualmente, las lesiones desaparecen en su totalidad, o pueden dejar secuelas como opacidades corneales y estenosis del conducto lagrimal.

Lesiones en tracto respiratorio: por excesiva exposición, podrían generar epistaxis, estomatitis y odinofagia (aerosoles de aspersión de 5 microgramos).
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La toxicidad sistémica se ha presentado luego de la exposición cutánea, intravaginal, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea. La VO es la más frecuente y la que más se asocia con gravedad.

Produce náuseas, vómito y diarrea en las primeras 24-48 horas, acompañado de una sensación de quemadura, disfagia, odinofagia, dolor retroesternal, epigastralgia y ÚLCERAS muy dolorosas en mucosa orofaríngea. Además, sialorrea y disfonía progresiva. Se han descrito perforación esofágica y grandes membranas faríngeas (pseudodifteria). 

Esofagitis por PQ

Entre días 2-5, aparece una necrosis hepática centrolobulillar + colestasis (aumento de transaminasas + FAlc + ictericia).

La IRA aparece después de las primeras 24 horas, pudiendo ser oligúrica o no. Se genera por la deshidratación y pérdidas por vómito, y por la toxicidad renal (tubulopatía proximal perdedora de potasio + proteinuria + hematuria microscópica + glucosuria + fosfaturia + aminoaciduria). La nefropatía es potencialmente reversible.

-       Intoxicaciones moderadas a graves: fibrosis pulmonar + disnea progresiva + PO₂ en descenso + cianosis central. La placa se empieza a alterar a las 2 horas, con infiltrado en parches e incluso opacidad completa en ambos campos pulmonares. Puede llevar a la muerte.

-       Miocarditis tóxica por PQ. Inicialmente, se observa taquicardia sinusal, que puede progresar a diversos grados de arrítmia.

-       Estado final: coma, convulsiones. Edema cerebral, ataxia, parálisis facial.

-       Se observa leucocitosis, mionecrosis (CPK aumentada) y anemia.

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-       La intoxicación por DIQUAT no genera fibrosis pulmonar, pero sí es neurotóxico y lleva a una gastroenteritis severa. Se ha observado también secuestro de líquidos, con pérdida masiva de electrolitos, que lleva a falla renal.

PQ se acumula 4-6 veces más en el feto que en la madre. En primer trimestre, aborto. En segundo trimestre, no hay toxicidad pulmonar por inmadurez de neumocitos tipo II. En tercer trimestre, desarrollo de fibrosis pulmonar fetal y/o alteraciones hepáticas, que finiquitan la vida del producto de la gestación en el plano intra o extrauterino (hay reportes de recuperación sin secuelas).

 PRONÓSTICO

-       Los siguientes son los factores más importantes que establecen pronóstico en la intoxicación por PQ:

·         Presentación utilizada (concentración).

·         Si se encuentra diluida o no (la concentración recomendada por el fabricante para la aspersión del 0.05% al 0.2% del ión PQ).

·         Cantidad ingerida.

·         Tiempo transcurrido para la consulta al hospital.

·         Presencia de comida en estómago.

·         Vómito.

·         Medidas de tratamiento instauradas (descontaminación).

-       La presencia de úlceras en la endoscopia e IRA entre las primeras 24 horas, se asocia a mal pronóstico.

   El pronóstico de la intoxicación por paraquat se relaciona con dos factores principales: el tiempo transcurrido desde la ingesta y la concentración plasmática del tóxico. Sin embargo, en muchas ocasiones, su valor práctico se encuentra limitado por circunstancias tales como no conocer la cantidad ingerida del herbicida ni el tiempo desde su ingestión, así como de no existir determinaciones rutinarias de esta sustancia en muchos centros.

-       Usando las concentraciones plasmáticas de PQ y el tiempo transcurrido desde la ingesta, se fijaron los siguientes índices pronósticos:

Ø  Nomograma de Proudfoot: Para pacientes con niveles plasmáticos > 1 mcg/ml, luego de 24 horas de exposición, la probabilidad de sobrevida es menor al 10%.

Nomograma de Proudfoot

Ø  SIPP (Severity Index of PQ Poisoning): Relaciona niveles séricos y tiempo transcurrido VS probabilidad de sobrevida y causa de muerte. Se calcula de la siguiente manera:

Tiempo entre intoxicación a toma de muestra X concentraciones séricos PQ (mg/lt)

Puntaje < 10: sobrevida 100%.

Puntaje 10-50: mortalidad 100% por falla respiratoria.

Puntaje > 50: mortalidad 100% por falla circulatoria.

Ø  Índice de Jones: Predice la probabilidad de sobrevida utilizando coeficientes de regresión logística de concentraciones y tiempo transcurrido desde la ingesta del tóxico.

Ø  Índice de Ikebuchi: Fue tomado de un estudio con 128 pacientes intoxicados por PQ. Mide:

D: 1.3114 – O.1617* (In T) – 0.5408* (In (In (Cx1000)))

T: tiempo en h desde ingesta.

C: concentraciones sanguíneas de PQ.

D > 0.1: sobrevida.

D < 0.1: muerte.

Los anteriores números son constantes establecidas por el grupo de investigación de Ikebuchi.

Ø  Evaluación de APACHE II: Evalúa gravedad de intoxicación por PQ. Puntaje > 13: mal pronóstico para pacientes.

CRITERIOS DE GRAVEDAD

Los parámetros más importantes empleados hasta el momento para la predicción del pronóstico y la determinación de medidas terapéuticas fueron la cantidad de PQ ingerida y sus concentraciones urinarias.

Por la alta mortalidad de la intoxicación por PQ, se trataron de determinar verdaderos indicadores pronósticos, describiéndose los siguientes

·         Creatinina > 1.2 mg/dl (mortalidad 76%).

·         Bilirrubina total > 1.2 mg/dl (mortalidad 46%).

·         Leucocitosis > 10.800 (mortalidad 63%).

·         Transaminasas > 40 UI/lt (mortalidad 68%).

·         Ph menor de 7.3 (mortalidad 95%).

        DIAGNÓSTICO

Se basa en el cuadro clínico, los niveles de PQ en muestras biológicas y otros estudios adicionales.

Las mediciones de PQ en las muestras biológicas son de dos tipos:

·         Cualitativas (orina) o Prueba rápida del ditionito de sodio: Se agrega 2ml de ditionito de sodio al 1% + 0.1 g de NaHCO₃^- en 5-10 ml de orina. La aparición de color azul es indicativo de PQ, mientras que el color verde es indicativo de DQ (diquat). Tiene valor pronóstico si se realiza en primeras 24 horas tras ingestión del tóxico. 
      AZUL PÁLIDO: < 1 mg/dl, AZUL INTENSO: > 20 mg/dl.

Test de ditionito de sodio en orina para PQ (+)

·         Cuantitativas (orina, sangre): Requieren que las muestras sean tomadas y recogidas en frascos de plástico, para ser luego trasladadas al laboratorio especializado, protegidas de la luz UV. Son procesadas por espectrofotometría, cromatografía y radioinmunoensayo.

·         La prueba de ácido malonildialdehído (MDA) refleja el grado de peroxidación lipídica inducido por el PQ.

A todo paciente intoxicado con PQ se le debe realizar una endoscopia digestiva superior (EDS) en las primeras 24 horas, y si es negativa, se debe repetir 48 horas tras la primera. Los hallazgos se clasifican de acuerdo a su profundidad y extensión, de la siguiente manera:

·         Profundidad

o   GI: Normal.

o   GII: Hiperemia en mucosa, edema, erosión.

o   GIII: Erosión simple y superficial.

o   GIV: Ulceración profunda o múltiple.

·         Extensión

o   NI: Mucosa faríngea u oral.

o   NII: Lesiones focales esofágicas.

o   NIII: Lesión esofágica difusa sin lesión gástrica.

o   NIV: Lesión gástrica (focal o difusa).

-       La espirometría, realizada entre las 2 a 6 semanas, mostrará un PATRÓN RESTRICTIVO de intensidad variable, que puede detectarse incluso antes de que aparezca la hipoxemia y los cambios en la Rx de tórax.

-       Rx de tórax: Opacidades en parches, que evolucionan a imágenes en vidrio esmerilado en uno o ambos campos pulmonares. Es posible observar consolidaciones, neumomediastino, neumotórax y cardiomegalia. En intoxicaciones fulminantes o muy graves, no se alcanza a observar ningún cambio.

-         Los gases arteriales indican acidosis metabólica y/o hipoxemia.

TRATAMIENTO

Se fundamenta en los siguientes 4 pilares, que no han demostrado ser  efectivos para reducir la mortalidad:

-       REDUCCIÓN DE ABSORCIÓN:

Quitar la ropa, y lavar copiosamente, evitando microtraumatismos sobre la piel, que podrían aumentar la absorción del tóxico.

En algunos casos, lavado ocular por 20 minutos con agua o solución salina tibia.

NO inducir vómito ni realizar lavado gástrico.

En caso de realizar lavado gástrico, utilizar adsorbentes por SOG.

ADSORBENTES: Carbón activado, tierra de Fuller al 25% o bentonita al 7.5%.

Cualquiera, a dosis de 100 g (adultos) o 2g/kg en < 12 años.

Se recomienda dar en total 3 dosis, con intervalos de 4 horas, para evitar la circulación enterohepática del PQ.

Se debe utilizar catártico, por múltiples dosis de adsorbente (MANITOL, 5 ml/kg VO o por SNG).

ÚTILES en las primeras 2 horas post-ingesta.

-       INCREMENTO DE ELIMINACIÓN:

HEMOPERFUSIÓN CON CARBÓN ACTIVADO: Único método con evidencia científica.

Depuración para PQ hasta de 170 ml/min.

Depende de niveles plasmáticos del tóxico, por pronta redistribución en órganos. Se requieren varias sesiones de hemoperfusión, usualmente, por redistribución persistente.

Realizar en primeras 4 horas post-ingesta.

En general, se recomiendan 2 sesiones diarias (con 4 horas de diferencia), hasta un total de 7 días.

Vigilar complicaciones: trombocitopenia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocalemia.

HEMODIÁLISIS: Sólo si se presenta hipercalemia o sobrecarga de volumen. La intoxicación por PQ, per sé, no es criterio de hemodiálisis.

-       MEDIDAS DE SOPORTE:

En caso de úlceras orales, enjuagues cada 8 horas con: 10 ml de difenhidramina, 10 ml de nistatina, 10 ml de hidróxido de aluminio.

Canalizar 2 venas: medicamentos y SS 0.9%, 30 mg/kg/día.

Suministro de analgésicos.

Control estricto de líquidos (ingresos/egresos): 1-2 ml/kg/hora.

Vigilancia de función pulmonar.

Algunos autores recomiendan ambientes hipóxicos (FiO₂ < 21%), por medio de mezclas de oxígeno y óxido nítrico, a través de una PEEP; sin embargo, la ventilación mecánica no debe ofrecerse a estos pacientes.

-       PREVENCIÓN DE DAÑO PULMONAR:

NO existe antídoto o terapia farmacológica específica.

Se utilizan, en general, los siguientes medicamentos:

·         CICLOFOSFAMIDA: 15 mg/kg en 200 ml DAD al 5%, para pasar en 2 horas. Dosis cada 24 horas, por 2 dosis totales. Si la PaO₂ < 60 mmHg o leucocitos > 3.000 / mm³, repetir la misma dosis por un día.

·         METILPREDNISOLONA: 15 mg/kg en 200 ml DAD al 5%, para pasar en 2 horas. Dosis cada 24 horas, por 3 dosis totales. Continuar con Dexametasona, 5mg IV cada 6 horas, hasta que PaO₂ sea > 80 mmHg.

·         VITAMINA E: 400 UI cada 12 horas, por 20 días.

·         N-ACETILCISTEÍNA:

150 mg/kg en 200 ml DAD al 5% (pasar en 1 hora) +

50 mg/kg en 200 ml DAD al 5% (pasar en 4 horas) +

INFUSIÓN CONTINUA, 100 mg/kg en 200 ml DAD al 5% cada 16 horas, hasta completar 10 días.

Luego, un sobre de 600 mg VO cada 8 horas, por 10 días.

Vigilar sobrecarga hídrica y enfermedad del suero (5-10 días tras su uso).

·         PROPRANOLOL:

40 mg cada 8 horas, VO.

Mantener PAM > 70 mmHg y FC > 60 lpm.

Inhibe transporte active por receptor de poliaminas endógenas en el pulmón.

Otros medicamentos con utilidad teórica sobre la toxicidad sistémica producida por PQ son:

·         COLCHICINA: Inhibe la migración de leucocitos PMN por alteración en la polimerización de las tubulinas e inhibe la liberación de glicoproteínas quimiotácticas por parte de los neutrófilos.

·         FUROSEMIDA: Protege contra la IRA perdedora de potasio secundaria a la necrosis tubular aguda, que usualmente ocurre entre las 24 a 96 horas post-ingesta del PQ.

·         Para evitar la absorción digestiva de este herbicida se han utilizado catárticos asociados a adsorbentes, así como resinas de intercambio iónico con una alta capacidad de fijación para el paraquat. Recientes estudios en modelos animales han demostrado que compuestos como los alquilsulfatos y alquilsulfonatos pueden tener una efectiva capacidad detoxicante frente al paraquat, reduciendo su absorción a nivel intestinal además de inhibir la formación de complejos lipídicos a nivel pulmonar. Actualmente, el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas se centra en el estudio de los mecanismos intrínsecos de la absorción digestiva de este herbicida.

111.  BIBLIOGRAFÍA

-         -    ÁNGULO, Nancy Yaneth. Intoxicación por paraquat. Toxicología Clínica, 4ta edición. Corporación para las investigaciones biológicas, CIB. Medellín, Colombia, 2012.

-         --     CALLE, María Isabel. Intoxicación por paraquat. Universidad CES, Medicina de Urgencias. Medellín, Colombia, 2010.

-   RIVERO GONZALEZ, A et al. Intoxicación por paraquat: presentación de dos casos y revisión de la literatura. Servicio de Nefrología. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. AN. MED. INTERNA (Madrid), Vol. 18, N. º 4, pp. 208-210, 2001. URL: http://scielo.isciii.es/pdf/ami/v18n4/notacli4.pdf

       

-   HERNÁNDEZ, Julieth et al. Intoxicación por paraquat: Descripción de un caso. Universidad del Valle. Hospital Universitario del Valle. Cali. Colombia. Acta Toxicológica Argentina (2008) 16 (1): 5-8. URL: http://www.scielo.org.ar/pdf/ata/v16n1/v16n1a02.pdf

-       AGARWAL, R. et al. Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning: a meta-analysis. Department of Pulmonary Medicine, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Sector 12, Chandigarh 160012, India. Singapore Med J 2007; 48 (11) :1000. URL: http://smj.sma.org.sg/4811/4811a4.pdf