7) Otros síndromes paraneoplásicos

Para terminar con este especial de síndromes paraneoplásicos, revisé una manifestación clínica muy llamativa, descrita por primera vez en tiempos de Hipócrates: la osteoartropatía hipertrófica (OAH). Por otro lado, un somero vistazo sobre la fiebre en el paciente oncológico. Para más información sobre estas entidades, pueden complementar en las fuentes citadas al final de la publicación.
Muchas gracias por seguir el blog,


Julián Rondón-Carvajal.



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7.1 OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA

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7.1.1 DEFINICIÓN




- Síndrome consistente en engrosamiento digital distal (“hipocratismo digital”), periostitis proliferativa de los huesos largos o tubulares (periostitis osificante) y poliartritis simétrica.

- La tríada es conocida desde mediados de 1800, denominándose inicialmente osteoartropatía hipertrófica pulmonar (OAHP).

- El síndrome se caracteriza por excesiva proliferación de piel y hueso en la región distal de las extremidades y por engrosamiento digital y periostitis de los huesos tubulares.


7.1.2 HISTORIA




- Hipócrates fue el primero en describir el engrosamiento digital hace 2500 años, acuñando el término “dedos hipocráticos”.

- Observaciones realizadas en tiempos modernos por Bamberger (1889), Pierre Marie (1890) y otros investigadores llevaron a la identificación de varias causas de esta anormalidad digital, que puede ser la primera manifestación de una enfermedad orgánica severa, como enfermedades crónicas pulmonares y/o cardíacas.

- Se conoce a partir de este momento como enfermedad de Pierre Marie – Bamberger.

- En Florencia, en el año de 1992 se estableció un consenso internacional para el diagnóstico, clasificación y valoración de este síndrome.




7.1.3 HISTORIA NATURAL




- La OAH primaria ocurre sin una causa de base, es usualmente familiar y tiene un curso crónico.


- La OAH secundaria está asociada con alguna enfermedad subyacente, ya sea pulmonar, cardíaca, hepática, intestinal, y frecuentemente tiene un curso más rápido.


- De manera interesante, algunos pacientes con OAH primaria desarrollan enfermedades que son a su vez causas subyacentes de OAH secundaria, apareciendo a más tardar entre 6 a 20 años tras la osteoartropatía (ductus arterioso permeable, enfermedad de Crohn, mielofibrosis).




 ENGROSAMIENTO DIGITAL O “HIPOCRATISMO DIGITAL”




• Elevación de la uña y ensanchamiento de la falange distal causada por aumento capilar de la cámara subungueal, resultado del incremento en los depósitos de colágeno, inflamación intersticial con edema y proliferación de los capilares por ellos mismos.

 

• El incremento de la suplencia vascular a la cámara ungueal y el incremento en la proliferación del tejido conectivo, conducen al engrosamiento digital característico o “hipocratismo digital” (clubbing).


• La infiltración perivascular linfocitaria y la hiperplasia vascular son responsables del engrosamiento de las paredes vasculares.


• La microscopía electrónica revela CUERPOS DE WEIBEL-PALADE y complejos de Golgi prominentes, confirmando daño estructural de la pared vascular:

• Gran cantidad de anastomosis arteriovenosas son igualmente vistas en la cámara ungueal.




 PERIOSTIO




• Se observa subperiostio esponjoso y nueva formación de hueso a lo largo de la diáfisis distal de los huesos tubulares, progresando a nivel proximal con el tiempo.

• Inicialmente, el exceso de tejido conectivo y el edema subperióstico eleva el periostio; luego, nueva matriz osteoide se deposita detrás del periostio.

• Paralelamente a la mineralización, una nueva capa de hueso se forma, y eventualmente, la porción distal de los huesos largos llegan a ser revestidos por un dobladillo de hueso nuevo.


• Estos cambios patológicos ocurren en las terminaciones distales de metacarpo, metatarso, tibia, fíbula, radio, ulna, fémur, húmero y clavícula; LA TIBIA ESTÁ COMPROMETIDA CASI QUE INVARIABLEMENTE.



 HUESO




• El distintivo patológico de la OAH es la neoangiogénesis y el edema, así como la proliferación osteoblástica en los huesos tubulares distales que llevan a la formación de nuevo hueso en la región subperióstica.


• Dos tipos de cambios óseos se observan en las falanges distales: hipertróficos y osteolíticos.


• Los cambios hipertróficos o sobrecrecimiento óseo predomina en pacientes con enfermedad pulmonar de base y/o OAHP, mientras que la acroosteolisis predomina en pacientes con cardiopatía congénita cianosante y OAH.


• El tipo de remodelación ósea depende de la edad en la que se desarrolla el “hipocratismo digital”: si se desarrolla en la infancia, predomina la osteolisis, mientras que si ocurre después de la pubertad, los cambios hipertróficos son más prominentes.


• Pineda et al plantean la hipótesis de que existe un factor de crecimiento circulante putativo que destruye el hueso inmaduro.




 SINOVIA




• El compromiso sinovial puede ocurrir con cambios subperiósticos: el engrosamiento de los vasos sanguíneos subsinoviales y una hiperplasia leve del revestimiento de la capa puede ocurrir.


• La sinovia edematosa llega a ser levemente infiltrada con linfocitos, células plasmáticas y ocasionalmente leucocitos PMN, pero los resultados de los estudios inmunohistológicos son negativos.


• Los depósitos subendoteliales electrodensos están presentes en las paredes capilares.


• En un estudio de un paciente con OAH primaria y artritis crónica, Lauter et al encontraron láminas basales multicapa alrededor de los pequeños vasos sanguíneos subsinoviales en estadíos tardíos de daño vascular.


• El líquido sinovial es usualmente no inflamatorio con bajos recuentos de leucocitos y pocos neutrófilos.


 PIEL




• Los cambios cutáneos en la OAH primaria se caracterizan por piel engrosada o paquiderma, causada por la desregulación de las células mesenquimales.




7.1.4 FISIOPATOLOGÍA




- La etiología es desconocida.


- Varios mecanismos han sido propuestos como contribuyentes a la fisiopatología de la OAH: factores de crecimiento paraneoplásicos como PGE, otras citocinas y mecanismos neuroinmunohormonales, así como trombos vasculares causados por plaquetas y anticuerpos antifosfolípidos.


- Todos o al menos la mayoría probablemente contribuyen a su desarrollo en las diferentes situaciones clínicas.


- Los mecanismos mejor descritos son los siguientes:



 La primera teoría popular corriente involucra la interacción entre plaquetas y endotelio.

• El más importante de estos mecanismos resulta del hecho de que varias moléculas señalizadoras circulantes y factores de crecimiento son normalmente eliminados de la sangre por el endotelio pulmonar.


• Normalmente, las plaquetas son fragmentadas en la microvasculatura pulmonar antes de que alcancen la circulación general.


• En 1987, Dickinson y Martin sugirieron que la OAH está relacionada con la presencia de megacariocitos y varios factores circulantes normalmente inactivados por los pulmones que han atravesado la extensa red vascular pulmonar y se han depositado en la circulación de la falange distal (yema del dedo); lo anterior ha sido probado en pacientes con cardiopatías congénitas cianosantes, en quienes se ha encontrado gran cantidad de plaquetas circulantes con anormal, y al mismo tiempo, bizarra morfología: estos MACROTROMBOCITOS son responsables de las aberrantes curvas de distribución del volumen plaquetario.


• En la actualidad, varios procesos fisiológicos y anatómicos han sido definidos, a través de los cuales estas grandes partículas alcanzan las falanges distales e impactan la liberación de factores de crecimiento, incluyendo el paso de megacariocitos o fragmentos de megacariocitos a través de la red capilar pulmonar (shunts intracardíacos de derecha a izquierda, carcinoma bronquial, malformación anatómica de la vasculatura, ductus arterioso persistente complicado por hipertensión pulmonar y shunt de derecha a izquierda), formación de grandes grupos plaquetarios en la cámara izquierda del corazón y en grandes arterias (endocarditis bacteriana subaguda, aneurisma subclavicular) o exceso plaquetario crónico (enfermedad inflamatoria intestinal crónica).


• Por las razones expuestas anteriormente, las entidades cardíacas cianosantes son un excelente modelo para el estudio de la OAH, dado que más de 1/3 de pacientes con “hipocratismo digital” secundario a cardiopatías eventualmente exponen el síndrome de OAH por completo.


• OAH causada por shunt intrapulmonar de sangre llega a ser evidente sólo en las extremidades que reciben sangre insaturada, por ejemplo, pacientes con ductus arterioso persistente complicada por hipertensión pulmonar y shunt de derecha a izquierda.


• OAH ha sido inducida en perros por shunts de derecha a izquierda producidos quirúrgicamente; por consiguiente, se ha sugerido que la OAH es debida por factores que son normalmente removidos o inactivados en el pulmón.


• Habiendo escapado de la fragmentación en la microvasculatura pulmonar, y alcanzado la circulación sistémica, el impacto de los megacariocitos o fragmentos de megacariocitos en la región distal pueden llevar a activación celular endotelial local a través de la liberación de factores de crecimiento: bradicinina, sustancia de lenta reacción de anafilaxis, TGF-B1, VEGF, PDGF almacenado en los gránulos alfa plaquetarios; todos son angiogénicos, con efectos tróficos en el lecho capilar.


• Adicionalmente, todos estos factores aumentan la actividad de osteoblastos y fibroblastos; esto induce el engrosamiento digital, al inducir la síntesis de matríz de tejido conectivo y periostosis.


• Incremento en los niveles de los factores de crecimiento circulantes explicarían todas las características de la OAH.


• Se piensa que los factores de crecimiento PDGF y VEGF contribuyen significativamente al desarrollo de OAH; VEGF es un factor derivado de plaquetas, inducible en hipoxia, que posee un importante potencial angiogénico y capacidad para aumentar la permeabilidad vascular, así como un efecto favorable sobre la formación ósea. Sus receptores se expresan en los osteoblastos presentes en el subperiostio. Ambos factores inducen hiperplasia vascular, nueva formación ósea y edema.


• Siguiendo con esta hipótesis, Matucci-Cerinic et al han mostrado niveles elevados de antígeno von Willebrand en personas con OAH primaria y en aquellas con OAH secundaria a cardiopatía cianosante.

• vWF: Ag es un marcador sustituto de la activación y daño endotelial, dado que los altos niveles en plasma de vWF: Ag se encuentran en vasculitis, IAM, microangiopatía diabética y escleroderma.


• Por lo anterior, una vía patogenética común para la OAH posiblemente involucra activación localizada de células endoteliales por una población plaquetaria anormal.


• Macrotrombocitos y activación de células endoteliales pueden estar presentes en casos de OAH asociada con otras enfermedades como cirrosis hepática, entidad en la que se presentan prominentes shunts intrapulmonares de sangre.


• La estimulación de fibroblastos por PDGF, EGF y TGF-B con sobreexpresión de VEGF se ha vinculado también con mielofibrosis extensa observada en pocos casos de paquidermoperiostosis.




 Un segundo mecanismo propuesto para el desarrollo de la OAH tiene que ver con una ALTERACIÓN VAGALMENTE MEDIADA en la perfusión de la extremidad. Interesantemente, la distribución anatómica de las fibras nerviosas vagales se correlaciona con las áreas afectadas por el “hipocratismo digital”; vagotomía y drogas simpatolíticas han sido reportadas como estrategias para reversar o mejorar la OAH, sugiriendo un rol de la estimulación del reflejo vagal en esta entidad.

• Bazaar y Yun proponen que la anulación simpática de la función protectora normal propia de la inervación vagal es la base de la OAH; se ha observado que la actividad simpática induce cambios en las citocinas compatibles con respuestas inflamatorias. Entre estos, se ha observado que la epinefrina induce la producción de IL-11 en los osteoblastos humanos. IL-11 recombinante es capaz de causar PERIOSTITIS SIMÉTRICA REVERSIBLE en las extremidades.


• En estados crónicos, la estimulación autonómica puede ocurrir como resultado de la ACTIVACIÓN DE QUIMIORRECEPTORES EN RESPUESTA A ACIDOSIS, HIPOXIA O HIPERCAPNIA; ejemplos incluyen AOS, ICC, IRC y tumores inducidos por hipoxia. La remoción de un tumor pulmonar asociado o la corrección de una malformación cardíaca cianosante tiene efectos similares, sugiriendo que la alteración en la función pulmonar juega un rol importante.



 Un tercer mecanismo es la posibilidad de una producción ectópica de sustancias similares a las hormonas (“VEGF like”) por un tumor o un tejido inflamado, lo que conlleva a niveles circulantes excesivos de sustancias angiogénicas, capaces de conducir a hipertrofia del lecho capilar y reacción periostática, tempranamente.

• Dos casos reportados han demostrado independientemente concentraciones circulantes elevadas de VEGF y evidencia de producción de VEGF asociada a neoplasia pulmonar.


• Tras la resección del tumor, las concentraciones de VEGF declinan marcadamente, lo cual se correlaciona también con mejoría clínica.


• Diversos tipos de crecimiento tumoral producen VEGF como un mecanismo de diseminación tumoral; la expresión anormal de VEGF es conocida en distintas enfermedades asociadas a VEGF, como MESOTELIOMA, ENFERMEDAD DE GRAVES Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL; estas enfermedades se caracterizan por prominente compromiso celular endotelial, llevando a una sobreproducción de VEGF y, de esta manera, a acropaquia.


• Niveles incrementados de VEGF e IL-6 causados por una mutación genética de K-ras parecen tener un rol en la patogénesis de la OAH asociada al cáncer de pulmón.


• El incremento en la producción de VEGF se ha visto en respuesta a la hipoxemia crónica.


• Alonso-Bartolome et al sugirieron un compromiso de la vía humoral que llevó a una infección de injerto asociada a la OAH por una endotoxina o un compuesto vasoactivo activado o liberado por bacterias adherentes al injerto.


• La activación crónica de los macrófagos secundaria a patologías pulmonares puede llevar a “hipocratismo digital” por la continua producción de factores profibróticos de reparación tisulares (factores de crecimiento, citocinas fibrogénicas, factores angiogénicos, colagenasas de remodelación, etc.); estos factores actúan sistemáticamente, pero sus efectos son mayores en aquellas partes de la vasculatura que son más sensibles a sus acciones, como los lechos vasculares subungueales; la hipoxia también induce la activación de macrófagos.


• Recientemente, el rol de las diferentes citocinas y receptores celulares, incluyendo la IL-6 y la osteoprotegerina o sistema RANKL se han descrito en el desarrollo de la enfermedad: altos niveles de IL-6 y RANKL están asociados con valores incrementados en los marcadores de resorción ósea (productos de degradación de telopéptidos C-terminal del colágeno tipo I y radio hidroxiprolina urinaria/creatinina), así como niveles reducidos de fosfatasa alcalina, un marcador de formación ósea, sugiriendo que la OAH está caracterizada por un incremento en la resorción ósea, probablemente mediada por IL-6 y RANKL.


• La patogénesis subyacente al incremento de hombres con OAH ha sido descrita por Bianchi et al, quienes proponen que los altos niveles de receptores esteroideos nucleares y receptores estrogénicos citosólicos, así como receptores citosólicos no detectables de progesterona y andrógenos en los pacientes con OAH, sugieren un INCREMENTO EN LA SENSIBILIDAD TISULAR A DIFERENTES ESTEROIDES SEXUALES CIRCULANTES, que podrían aumentar la disponibilidad, producción y uso de factores como EGF o TGF-alfa.


• La OAH puede estar asociada con el embarazo y el envejecimiento, secundaria a anomalías plaquetarias, trastornos hormonales y disfunción de citocinas.


• El incremento plasmático de varias sustancias, como la endotelina-1, la beta-tromboglobulina, el factor derivado de plaquetas, factor von Willebrand y VEGF han sido encontrados en pacientes con paquidermoperiostosis (PDP) y OAH.


• Mutaciones en la 15-hidroxiprostaglandina dehidrogenasa se han vinculado con la PDP; esta es la principal enzima encargada de la DEGRADACIÓN DE PROSTAGLANDINAS; individuos homocigotos con esta alteración muestran elevados niveles de PGE2 y su metabolito, PGE-M.


• El incremento en la vía de señalización genética Wnt contribuye al desarrollo cambios cutáneos paquidérmicos en la OAH primaria, por un aumento en las funciones fibroblásticas.




7.1.5 EPIDEMIOLOGÍA




- Tiene la misma incidencia y prevalencia en EEUU que en el resto del mundo.

- La OAH primaria es una rara condición.


- La asociación de OAH con enfermedades cardíacas y pulmonares crónicas fue establecido desde la década de 1890.


- No se han desarrollado estudios sistemáticos de prevalencia para la OAH secundaria, pero la OAH se ha asociado a varias enfermedades.


- Según Rassam et al, la ocurrencia de OAH en cáncer pulmonar fue de cerca del 3% (9 de 280) en unas series consecutivas vistas entre 1970-1975.


- Otra literatura ha descrito una alta prevalencia en el cáncer pulmonar primario (entre 4 a 32%, aproximadamente).


- En cardiopatías congénitas, la OAH se ha encontrado en 10 de 32 pacientes (31%). - La OAH asociada a falla respiratoria se reporta en el 2 al 7% de pacientes.


- La mortalidad y morbilidad varía de acuerdo a la enfermedad de base.


- La OAH primaria tiene un curso autolimitado, y su progresión disminuye al final de la adolescencia. No existe un tratamiento curativo para las anomalías esqueléticas.


- La OAH afecta a personas de todas las razas.

- Una predisposición hereditaria ligada al sexo (masculino) existe, pero el tipo exacto de herencia es desconocido; la OAH primaria tiene un radio de 9H: 1M, mientras que la OAH secundaria tiene el mismo radio según el sexo que la enfermedad de base.


- La OAH primaria tiene un pico bimodal de aparición, que ocurre en pacientes menores de 1 año y en pacientes que están alrededor de la pubertad (15 años, aproximadamente). La OAH secundaria raramente se encuentra en niños y adolescentes; compromete más comúnmente a individuos entre los 55 y 75 años.




7.1.6 MANIFESTACIONES CLÍNICAS




- La OAH es un síndrome caracterizado por la aparición de deformación de los dedos de las manos y de los pies, consistente en una incurvación de la uña, en sentido longitudinal y transversal, en forma de vidrio de reloj (con desaparición del ángulo de 15 ° entre la parte proximal de la uña y la superficie dorsal de la falange), junto con un ensanchamiento característico de la falange distal, denominada ACROPAQUIA O DEDOS EN PALILLO DE TAMBOR. Ambos signos clínicos deben estar presentes para establecer el diagnóstico de la enfermedad.

- El síndrome completo incluye además manifestaciones articulares y vasomotoras, así como semiología radiológica característica.


• El síndrome articular se caracteriza por la aparición de dolor, tumefacción y también derrame, típicamente no inflamatorio, en las grandes articulaciones distales, que origina una POLIARTRITIS SIMÉTRICA DE EVOLUCIÓN SUBAGUDA O CRÓNICA.


• El síndrome vasomotor no es constante: hay cianosis local, hipertermia de los tegumentos, dilatación venosa, alteraciones de la sudoración y parestesias.


• Radiológicamente, se caracteriza por la aparición A NIVEL DIAFISARIO de una o varias capas óseas estratificadas, lo cual se traduce por un contorno óseo múltiple. A NIVEL DE LAS METÁFISIS DISTALES de la tibia, del peroné, del cúbito y del radio, suele apreciarse un doble contorno. Las nuevas capas periósticas óseas están separadas de las precedentes por una fina hendidura clara.

- Hallazgos en la gammagrafía ósea:




• Hipercaptación lineal pericortical ocasionada al fijarse el trazador en el hueso perióstico neoformado.


• Los huesos distales se ven afectados en mayor medida que los proximales; el hueso neoformado presenta una estructura grosera, con trabéculas inmaduras y canalículos de Havers dispuestos irregularmente.

- El estudio anatomopatológico demuestra un engrosamiento de las diáfisis por neoformación ósea subperióstica (periostosis en vaina de las extremidades).
 
 
7.1.7 CAUSAS
 
 
Primarias
 
 
• Paquidermoperiostosis  
• Hipocratismo digital familiar Secundarias:
• Neoplasias broncopulmonares
• Infecciones crónicas broncopulmonares
• Bronquiectasias
• Tuberculosis pulmonar
• Absceso pulmonar
• Empiemas y tumores pleurales (mesotelioma)
 

• Fibrosis quística

• Fibrosis pulmonar

• Neumoconiosis

• Cardiopatías congénitas con cortocircuito derecha-izquierda






Secundarias




Cardíacas:


• Cor pulmonale

• Rabdomiosarcoma cardíaco

• Aneurisma aórtico

• Mixoma de la aurícula izquierda

• Endocarditis bacteriana




Entidades digestivas y hepáticas:




• Cáncer de esófago

• Cáncer de estómago

• Hepatocarcinoma

• Cáncer de colon

• Cirrosis

• Hepatitis crónicas ictéricas

• Colitis ulcerosa

• Esprue

• Disentería

• Poliposis rectocólica

• Peritonitis tuberculosa




Hematológicas:




• Mielofibrosis idiopática

• Leucemia mieloide crónica

• Enfermedad de Hodgkin




Nefropatías:




• Pielonefritis crónicas




Otras entidades:




• Amebiasis intestinal

• Exoftalmía maligna con mixedema pretibial

• Tóxicos (arsénico, fósforo, berilio, azufre)

• Sífilis

• Siringomielia




- La OAH se instaura muy rápidamente, en especial cuando se asocia a un proceso maligno. La evolución corre PARALELA a la de la enfermedad de base, pudiendo regresar totalmente en caso de curación de dicha enfermedad.




7.1.8 TRATAMIENTO




- El tratamiento es el de la enfermedad de base. El tratamiento sintomático incluye la administración de glucocorticoides, analgésicos y antiinflamatorios.




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 7.2 FIEBRE
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- La aparición de fiebre es muy frecuente en los pacientes con cáncer, apareciendo en más de un 30% de los mismos a lo largo del curso de su enfermedad.


- En la mayor parte de los casos la etiología es infecciosa, sobre todo en aquellos pacientes que presentan un recuento bajo de leucocitos en sangre (NEUTROPENIA FEBRIL).


- Otras causas de fiebre son la administración de fármacos, las reacciones transfusionales y los procesos autoinmunes. Pero la fiebre también ha sido descrita como un fenómeno paraneoplásico.


- El tumor que con más frecuencia se asocia a fiebre es el CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES, afectando a más de la mitad de los casos.


- 1/3 de los pacientes que padecen hepatoma también cursan con fiebre.


- Es clásica la descripción de la FIEBRE DE PEL-EBSTEIN en los pacientes con enfermedad de Hodgkin, en los que constituye además factor pronóstico desfavorable; puede acompañarse de fiebre, sudación y pérdida de peso, y consiste en períodos febriles de 1-2 semanas de duración seguidos por intervalos de apirexia de similar duración, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la única manifestación de la enfermedad (formas abdominales); la sudación suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy profusa.

- Por último, una pérdida de peso superior al 10% en los 6 meses que preceden al diagnóstico es otro dato de actividad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudación, pérdida de peso) sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés pronóstico.

- Las leucemias agudas, el osteosarcoma, la enfermedad de Ewing, el mixoma atrial, el hipernefroma, el feocromocitoma y los tumores hipotalámicos son otros procesos que pueden cursar con fiebre.


- La patogenia de la fiebre tumoral no es bien conocida. La teoría más aceptada es la producción de un pirógeno bien por el propio tumor, bien por los leucocitos u otras células del huésped en respuesta a la presencia del tumor.


- Con frecuencia ha sido utilizada como marcador tumoral, pues suele remitir al ser controlada la enfermedad de base y reaparecer al recurrir dicho proceso.


- El control de la fiebre suele realizarse con antiinflamatorios no esteroideos, siempre y cuando hayan sido descartados previamente la existencia de un proceso infeccioso subyacente o de una reacción a fármacos.




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BIBLIOGRAFÍA
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