Caso No. 11: http://exordiosclinicos.blogspot.com/2012/11/caso-no11.html

- Síndrome POEMS

Discusión del caso clínico:

Como estudio complementario, se solicitó un aspirado/biopsia de médula ósea (ABMO), que mostró una médula hipercelular con infiltración de células plasmáticas atípicas y predominio de marcadores “lambda”, hallazgos sugestivos de trastorno linfoproliferativo de células B. La proteína M fue identificada en electroforesis de proteínas en suero pero no en orina. La inmunofijación sérica fue consistente con gammapatía monoclonal IgA-lambda. No hubo hallazgos concluyentes en la inmunofijación en orina.

La paciente fue diagnosticada con síndrome POEMS. Inicialmente, se manejó con 1 mg/kg/día VO de prednisolona por 6 semanas; bajo este esquema, aumentó la diuresis y mejoró el edema periférico, la ascitis y el derrame pleural y pericárdico. Su proteinuria disminuyó de 2 g/día a 437 mg/día.

Un nuevo examen neurológico mostró una mejoría en la fuerza muscular del segmento proximal del miembro inferior derecho hasta 4/5, 3-4/5 en el segmento distal del mismo miembro, 0-1/5 en la dorsiflexión del pie derecho, 3/5 en la plantiflexión, 4/5 en el segmento proximal de miembro inferior izquierdo, 3-4/5 en segmento distal ipsilateral, 0-1/5 en dorsiflexión de pie izquierdo y 2-3/5 en plantiflexión del mismo pie. La hipoestesia se resolvió completamente. La paciente fue capaz de movilizarse y caminar sin ayuda.

A la luz de nuevos reportes en la literatura, se ha observado una buena respuesta de estos pacientes con quimioterapia a altas dosis, con rescates de estimuladores de las células madre en médula ósea.

Posteriormente, se suspendió la administración de esteroides al día 4 y se iniciaron inmediatamente ciclofosfamida, 125 mg/m² VO y dexametasona, 40 mg/día IV.

El síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos) es una rara enfermedad que se ha asociado a la discrasia de células plasmáticas. Se cree que su patogénesis se explica a través de citocinas proinflamatorias, VEFG, especialmente.

Los criterios diagnósticos mayores y menores, que son de cierta o probable forma relacionados con la enfermedad, han sido definidos, pero ninguno de estos hallazgos puede ser utilizado para el diagnóstico aisladamente. En esta paciente, la polineuropatía simétrica sensitivo-motora, la gammapatía monoclonal IgA y las lesiones óseas escleróticas se consideran criterios mayores.

Entre los criterios menores, la paciente presentaba cambios en la piel (hiperpigmentación, hipertricosis), diabetes mellitus y amenorrea secundaria (endocrinopatías), hepatomegalia y esplenomegalia, manifestaciones de sobrecarga hídrica (ascitis, edema periférico, derrame pleural y pericárdico), trombocitosis y policitemia. Adicionalmente, hipocratismo digital, pérdida de peso, sudoración profusa y diarrea, lo que integra los principales criterios para síndrome POEMS.

La disfunción renal no es una característica dominante del síndrome. Una escasa proteinuria se observa generalmente. Cerca del 9% de pacientes tienen unos niveles de 500 mg o más de proteínas en orina de 24 horas, y solo en 6% de casos la creatinina sérica se eleva por encima de 1.5 mg/dl. En el caso presentado, la paciente debutó con 2 g/día, algo inusual de acuerdo con la literatura.

Lo anterior podría explicarse por una posible diabetes tipo II de base, que podría haberla llevado a algún grado de nefropatía diabética, pero paraclínicos de 2 años antes revelaban que ella no era diabética, y en la biopsia renal realizada no se encontraron hallazgos compatibles con nefropatía diabética. En pacientes con la enfermedad de Castleman, la probabilidad de compromiso renal es elevada, pero no fue el caso de esta paciente.

Los hallazgos membrano-proliferativos y el daño endotelial glomerular son las propiedades más comúnmente detectadas en la biopsia renal; en este caso se encontró daño intersticial mínimo y engrosamiento vascular en algunos glomérulos, lo que coincide con algunos otros reportes de casos de pacientes con síndrome POEMS en la literatura.

Adicionalmente, la paciente cursó con orteoartropatía hipertrófica sin patologías cardíacas o pulmonares, relación descrita previamente en pacientes con síndrome POEMS.

El tratamiento aun no se ha estandarizado. Entre las opciones terapéuticas, se encuentran: radioterapia, agentes alquilantes, corticosteroides, trasplante autólogo de médula ósea y posteriormente, quimioterapia a altas dosis y bevacizumab, anticuerpo monoclonal anti-VEFG.

En este caso, la paciente se manejó con un pulso de esteroides (1 mg/kg/día) como inducción, observándose mejoramiento en neuropatía, edema periférico, ascitis y derrames, disminuyendo los valores de plaquetas a los límites normales. Aproximadamente el 25% de pacientes con síndrome POEMS responden a los esteroides. Sin embargo, sin la curación del trastorno de las células plasmáticas, las recaídas son comunes. En este caso en particular, se planeó además quimioterapia en altas dosis (ciclofosfamida + dexametasona) con trasplante autólogo de médula ósea posteriormente.

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Revisión de tema:

1. INTRODUCCIÓN

- El síndrome POEMS, también denominado síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Shimpo, síndrome de Takatsuki y síndrome PEP (polineuropatía [P], endocrinopatía [E] y alteración de células plasmáticas [P]) presenta un amplio rango de manifestaciones y puede afectar a cualquier órgano.

- Este término se refiere a la presencia de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamapatía monoclonal y cambios en la piel: POEMS.

- Se considera un trastorno multisistémico, cuya patogenia es aún desconocida. Existe controversia entre las características necesarias para establecer el diagnóstico, sin embargo, la mayoría de los autores está de acuerdo en que deben existir, al menos, tres de los cinco sistemas involucrados.

- Otras características clínicas incluyen la presencia de edema en las extremidades inferiores, ascitis, derrame pleural, papiledema y lesiones óseas.

- La característica más prominente del síndrome es la polineuropatía de progresión subaguda o crónica con franco predominio motor, la cual es casi siempre el motivo de consulta del paciente.

Imagen tomada de: www.neurology.org

URL: http://www.neurology.org/content/66/1/10/F1.large.jpg

HISTORIA

- Scheinker en 1938 fue el primero en describir la asociación entre plasmocitoma y polineuropatía sensitivo-motora: se trataba de un hombre de 39 años de edad al que se le diagnosticó un plasmocitoma solitario que concomitaba con una polineuropatía sensitivo-motora y lesiones hiperpigmentadas de la piel del tórax.

- Posteriormente, Crow, en 1956, realizaba una detallada descripción de dos casos en los que se asoció nuevamente lesión ósea de tipo osteoesclerótica y polineuropatía, además de edemas en los miembros inferiores, adenopatías en diferentes regiones, cambios en la piel, como engrosamiento e hiperpigmentación.

- Crow concluye en su informe, realizado en la Revista Médica Británica de la época, que no era muy infrecuente la presencia de polineuropatía en el contexto de un mieloma osteoesclerótico, lo que en su momento cita como mielomatosis y que, además, la presencia de alteraciones de la piel y faneras descrita en sus casos, no eran más que la expresión de una enfermedad maligna de base, aunque resultaba desconocido el mecanismo de producción de estos fenómenos.

- Múltiples fueron las comunicaciones realizadas sobre el tema en los años siguientes, pero no es hasta 1980 cuando Bardwick y colaboradores acuñan el término POEMS para caracterizar e identificar este síndrome.

- En las décadas siguientes se continuaron describiendo series de pacientes cada vez mayores, lo que solidificó la existencia de este síndrome como entidad propia y ya en el año 2003 Dispenzieri et al establecieron los criterios para el diagnostico de esta enfermedad, que fueron revisados y modificados levemente por este mismo grupo en los años 2005 y 2007, respectivamente.

3. DIAGNÓSTICO

- Para certificar el diagnóstico del síndrome POEMS es esencial que existan los cinco componentes, sin embargo, varias combinaciones de síntomas están presentes en varios casos reportados. La polineuropatía es el síntoma más común, presentándose en más de 90% de los casos.

- La mayoría de los pacientes presentan deficiencia simétrica motora y sensitiva que comienza en las extremidades inferiores y luego asciende. Hay disminución o ausencia de reflejos osteotendinosos.

- La EMG muestra signos de degeneración axonal y desmielinización, con una atenuación en los potenciales de acción de los músculos de las extremidades inferiores.

EMG de paciente con síndrome POEMS

- La polineuropatía que caracteriza a este síndrome suele ser muy similar a la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), por lo cual resulta vital la diferenciación de ambos cuadros, puesto que tiene una gran implicación desde el punto de vista pronostico y terapéutico; incluso hoy se sabe que esta polineuropatía no responde a la inmunoglobulina por vía intravenosa o a la plasmaféresis, a diferencia de lo que ocurre con la CIDP.

Tomado del artículo: Polyneuropathy in POEMS syndrome: role of angiogenic factors in the pathogenesis

URL: http://brain.oxfordjournals.org/content/128/8/1911/F4.expansion?ck=nck

4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

- La organomegalia involucra generalmente al hígado y ocurre sin características patológicas. En algunos casos se ha reportado que el tejido esplénico y los linfonodos pueden mostrar características de la enfermedad de Castleman (hiperplasia gigante angiofolicular variante celular multicéntrica plasmática).

Hepatomegalia en paciente con diagnóstico de síndrome POEMS

- La endocrinopatía usualmente se manifiesta por impotencia, ginecomastia, amenorrea que se deberían a una elevación en los niveles de estrógenos.

Ginecomastia en paciente con diagnóstico de síndrome POEMS

- También puede presentarse diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, hiperprolactinemia, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo.

- Existe un aumento en la proteína sérica monoclonal y distintos tipos de discrasia de células plasmáticas. La mayoría de los pacientes tiene un mieloma osteoesclerótico o una gamapatía monoclonal de significancia incierta. Los subtipos de inmunoglobulinas pueden ser IgA o IgG de cadenas livianas.

Imagen tomada del artículo: POEMS syndrome: Importance of the clinical laboratory practitioner's role

URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009898112003373

- Las lesiones óseas son osteoescleróticas, aunque pueden ser mixtas con lesiones osteolíticas e incluso no existir.

Lesiones osteoesclerosas en paciente con diagnóstico de síndrome POEMS

- Múltiples cambios dermatológicos han sido asociados con el síndrome POEMS: los más comunes incluyen hiperpigmentación, engrosamiento de la piel, cambios esclerodérmicos e hipertricosis. Más de 90% de los pacientes presentan hiperpigmentación y edema de extremidades.

Hiperpigmentación en paciente con diagnóstico de síndrome POEMS

- También se describen ocasionalmente “hipocratismo digital”, fenómeno de Raynaud, angiomas, telangiectasias, acrocianosis, xerosis, hiperhidrosis, leuconiquia y lipodistrofia.

- Sólo los angiomas tuberosos pueden considerarse característicos del síndrome. Suelen ser múltiples, de aparición rápida, y localizados preferentemente en el tronco y la raíz de las extremidades.

5. FISIOPATOLOGÍA

- Su etiopatogenia es desconocida. El desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1[1], y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-]) y las citocinas antiinflamatorias (factor del crecimiento intraepidérmico beta [TGF-[1]1]) podría explicar las características clínicas del síndrome.

- El hecho de que tras el tratamiento del mieloma se produzca una mejoría espectacular de la sintomatología sugiere que existen factores solubles responsables de los aspectos extramedulares del síndrome. Dichos factores podrían actuar sobre la pared de los vasos sanguíneos provocando un aumento de la permeabilidad vascular por mayor disponibilidad de VEFG (factor de crecimiento vascular endotelial). Podría tratarse de citocinas proinflamatorias, entre las que se implica especialmente a la IL-6 como principal reflejo de la actividad de la enfermedad.

- Se ha asociado con la enfermedad de Castleman y formación de angioma, por lo que se le ha dado importancia al rol del virus herpes humano 8 (HHV-8).

6. EPIDEMIOLOGÍA

- Es una enfermedad rara, más de 100 casos han sido reportados en todo el mundo. Se ha descrito principalmente en asiáticos, siendo más rara en caucásicos.

- Afecta predominantemente a hombres (2,5:1). Se presenta habitualmente entre la 5ª y 6ª década.

- La sobrevida es de aproximadamente 14 años, independiente del número de características sintomáticas, lesiones óseas y células plasmáticas al momento del diagnóstico.

7. TRATAMIENTO

- No existen ensayos clínicos aleatorizados controlados en pacientes con síndrome POEMS pero disponemos de terapias beneficiosas para estos pacientes que incluyen radioterapia, quimioterapia, corticoesteroides y trasplante de células madre.

- El objetivo del tratamiento es mejorar la polineuropatía. Para ello se ha utilizado la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, los corticoides sistémicos, las inmunoglobulinas intravenosas, la plasmaféresis y el trasplante autólogo de médula ósea.

- En el caso de lesiones óseas únicas o escasas, se pueden emplear la cirugía y la radioterapia y en lesiones óseas difusas, se deben realizar tratamientos con quimioterápicos (melfalán o ciclofosfamida) o con corticoides sistémicos.

- El ácido transretinoico puede ser usado cuando están asociadas la gamapatía monoclonal IgG con IgA. La lesión osteoesclerótica solitaria requiere radioterapia local.

BIBLIOGRAFÍA

- DISPENZIERI, Angela et al. POEMS Syndrome: definitions and long-term outcome. Division of Hematology and Internal Medicine; Section of Biostatistics; Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, Nutrition, and Internal Medicine; and Department of Neurology; Mayo Clinic, Rochester, MN. American Society of Hematology. URL: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/101/7/2496.full.pdf+html

http://myeloma.org/pdfs/XIII-02_Dispenzieri.pdf

15115653

- DISPENZIERI, Angela. POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, EEUU. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.22050/pdf

- HORTA, Pabla et al. Síndrome de POEMS: Caso Clínico. Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Rev. méd. Chile v.132 n.4 Santiago abril 2004. URL: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872004000400011&script=sci_arttext

- CHAN, Joanna L et al. POEMS Syndrome. Medscape Reference: Drugs, diseases and procedures. URL: http://emedicine.medscape.com/article/1097031-overview

- SUNUMU, Olgu et al. POEMS Syndrome: a case report. Departments of Gastroenterology School of Medicine, Ankara University, Ankara. Turk J Gastroenterol. 2008 Dec;19(4):276-80. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19119489

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Esta breve revisión de tema finaliza con la opinión del Dr. Juan Pedro Macaluso, al presentársele el caso inicialmente. El Dr Macaluso es médico especialista en Medicina Interna de la Universidad de la Plata, Argentina y administrador del blog médico "El Rincón de la Medicina Interna": http://www.elrincondelamedicinainterna.com/

"Creo que se trata de un POEMS (Polineuropatía-Organomegalia-Endocrinopatía-gamapatía Monoclonal-y piel o Skin) explica bastante del cuadro. Faltaría confirmar que tenga una gamapatía monoclonal con componente M.

Excepto el componente M que habría que confirmar por proteinograma electroforético, la paciente tiene el resto de los componentes del acrónimo: Polineuropatía clínica, electromigráfica y anatomopatológica, Organomegalia dado por aumento del tamaño de la glándula hepática, Endocrinopatía, ya que la paciente presenta severa hipertricosis probable expresión de hipogonadismo, hiperandrogenismo o ambos, probable insuficiencia adrenal expresada por fatiga, aumento de coloración de la piel y caquexia, probable diabetes con insulinopenia significativa por el severo adelgazamiento, y S de skin por los cambios cutáneos mencionados.

Diagnósticos diferenciales alternativos podrían ser patologías que se expresen por malabsorción intestinal (enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple etc) que explicarían el severo cuadro de caquexia, la ascitis por hipoproteinemia, la polineuropatía, la hepatopatía crónica en un contexto de diarrea crónica que la paciente presenta. He visto cuadros similares a este pero en varones, con severo adelgazamiento, aumento de coloración de la piel, polineuropatías carenciales asociada a diabetes, hipogonadismo, en HEMOCROMATOSIS.

Sin embargo aquí se llevó a cabo una biopsia hepática y no se habla de depósitos. En cuanto al approach diagnóstico le haría análisis completosque incluyan un proteinograma electroforético en sangre y orina para confirmar la presencia de componente M. Dosajes hormonales estudiando todo el eje hipófiso adrenal hipófiso-gonadal, y tiroideo. Glucemia, hemoglobina glicosilada y eventual dosaje de insulina en caso de ser diabética.

Eventualmente una punción de médula ósea para evaluar la presencia de células plasmáticas. La amiloidosis que podría explicar la polineuritis dela paciente (forma portuguesa de Corino de Andrade), la nefropatía, hepatomegalia, ascitis etc, ya fue descartada con la investigación negativa de sustancia amiloide en riñón y en nervio."