* Enfoque del paciente con Mieloma Múltiple (MM)

MIELOMA MÚLTIPLE
Antonio Palumbo, MD.
Kenneth Anderson, MD.
N Eng J Med 2011; 364: 1046-60

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS
Adrienne Lee, MD.
Australian Family Physician
Vol. 30, No.7, june 2009 (498-505)
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 1. GENERALIDADES



Trastorno neoplásico de células plasmáticas.

Consiste en: 


- Proliferación clonal de células plasmáticas malignas en microambiente de MO (> 10%)
- Presencia proteína monoclonal en sangre/orina.
- Disfunción orgánica.



2.   EPIDEMIOLOGÍA
 
1% enfermedades neoplásicas.
13% Ca hematológicos.



EEUU: 14.600 casos nuevos. 10.900 muertes al año.
Occidente: 5,6 casos/100.000 personas.


Edad promedio de diagnóstico: 65 años.


- < 65 a (37%)
- 65 - 74 a (26%)
- > 75 a (37%)


Índice afroamericanos / caucásicos: 2:1


Por el avance en tratamiento, pacientes < 60 años tienen una supervivencia de 30% a 10 años.




 3. BIOLOGÍA




 Proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas derivadas de células B del centro posgerminal.


Diversas alteraciones en los pasos genéticos y microambientales conducen a la transformación de estas células en una lesión maligna.


Evolución biológica:


- Gammapatía monoclonal de significado clínicamente incierto.
- Mieloma indolente.
- Mieloma sintomático.


Alteraciones genéticas en células plasmáticas tumorales:


- Traslocación cromosómica primaria en pasaje de Ig (región crom. 14q32.33)
+ MAF (traslocación crom. 14-16q32-33; 23), MMSET (crom. 4p16.3).


- Inhibición vía wnt: Inhibición osteoblastos.


- Amplificación vía RANK, acción MIP-1alfa: Activación osteoclastos.


- Anomalías cariotípicas complejas en MYC, activación ANR y KRAS.


- Mutaciones FGFR3 y TP53 (30% casos). Mutación RAS.


- Inactivación CDKN2A, CDKN2C dependientes de ciclinaCK (D1, D2, D3).


- Desregulación epigenética: alteración expresión microARN, modificaciones en metilación de genes.




4. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS



* Al menos 10% de clones de células plasmáticas en MO.


* Proteína monoclonal en suero y orina.


* Disfunción de órganos relacionados con MM:


° Anemia (Hb < 10g/dl o 2g/dl por debajo de valor límite inferior).
° Insuficiencia renal (Cr sérica >2mg/dl)
° Hipercalcemia (Ca++ sérico >11.5mg/dl)
° Lesiones óseas líticas, osteopenia grave o fractura patológica.




VARIANTES


* MIELOMA NO SECRETOR VERDADERO


30% células monoclonales en MO.
Plasmocitoma Dx por biopsia.
Lesiones óseas líticas.
No se encuentra componente M.


* PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO


Lesión ósea lítica aislada.
Puede haber plasmocitosis medular.


* PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR


Generalmente compromete vías respiratorias.


* LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS


Recuento de células plasmáticas > 2.000/ul.


  5. CLÍNICA




- Anemia: 73% pacientes. Generalmente, normocítica. Causada por infiltración mielomatosa de MO (mieloptisis) o disfunción renal.


- Lesiones óseas en 80% pacientes. 58% presentan dolor. Mayor actividad osteoclástica, que lleva incluso a fracturas patológicas.


- Deterioro renal: 20-40% pacientes. Daño tubular directo por exceso de carga proteíca (cadenas ligeras filtradas o depositadas: NEFROPATÍA POR CILÍNDROS), acidosis tubular tipo II, deshidratación, hipercalcemia, uso medicamentos nefrotóxicos.


- Se han observado casos de nefropatía por uratos, crioglobulinemia e inclusive síndrome nefrótico asociado.


- La hipercalcemia aislada es poco frecuente.


- Las infecciones recurrentes se explican por la hipogammaglobulinemia (excepto el componente M): Neumonía y pielonefritis son las infecciones más frecuentes.


- Manifestaciones cutáneas asociadas:


Síndrome de Sweet:
Nódulos en cabeza, cuello, dorso de manos.

Pioderma Gangrenoso:
Tipo ampollar. Úlceras inflamatorias dolorosas con borde violáceo. Signo Patergia (+).

Xantogranuloma necrobiótico:Placas amarillentas purpúricas en áreas periorbitarias y flexoras.

Xantomas planos difusos:Máculas y placas amarillentas.

Escleromixedema:Engrosamiento de piel + infiltrado papular eritematoso.

Amiloidosis sistémica primaria:Macroglosia, púrpura periorbitario, pápulas infiltradas.


- Se puede presentar un síndrome de compresión medular, o inclusive, un síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos).


- Hiperviscosidad: FENÓMENO DE ROULEAUX (+) cuando IgM > 4g/dl, IgG > 7g/dl, IgA >5g/dl.


- Se puede presentar coagulopatía por anticuerpos contra factores de coagulación y plaquetas.




6. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA




HC y EF
HLG COMPLETO
ANÁLISIS SÉRICOS: Cr sérica, Ca++ sérico, albúmina, GAP, globulinas y VSG (elevadas).
FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA: Cilíndros.


- Electroforesis proteica en orina: inmunofijación.
- Cuantificación proteína monoclonal: proteinograma electroforético en suero (80%) y orina.
- Medición cadenas livianas.


* La electroforesis de proteínas en orina detecta 20% de pacientes que secretan SÓLO cadenas ligeras (proteínas de BENCE-JONES), que se filtran con rapidez a partir de la inmunofijación en sangre; ésta muestra que el componente es MONOCLONAL e identifica el tipo de Ig comprometida:
IgG (50%), IgA (20%), IgD (2%), IgM (0.5%), CADENAS LIGERAS (20%), NO SECRETORES (< 5%).


* La valoración de las CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO es una prueba importante para el diagnóstico y seguimiento de la respuesta al tratamiento.


- Biopsia MO con trépano y aspiración para análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (FISH): anomalías cromosómicas.


- Rx columna vertebral, cráneo, tórax, pelvis, húmeros, fémures: LESIONES ÓSEAS LÍTICAS y zonas de riesgo de fracturas patológicas.


* La gammagrafía ósea no es útil para detectar lesiones óseas líticas.


- RMN si Rx es negativa o se sospecha plasmocitoma solitario de hueso radiológicamente.


- TAC: sospecha de síndrome de compresión medular.



7. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN INTERNACIONAL
I.

B2-microglobulina: < 3.5mg/dl
y albúmina: > 3.5g/dl

II.

B2-microglobulina: 3.6-5.4mg/dl
o albúmina: < 3.5g/dl

III.

B2-microglobulina: > 5.5g/dl
y cualquier valor de albúmina.

8. SISTEMA DURIE-SALMON (PRONÓSTICO)



I-   SUPERVIVENCIA 61 MESES.

Hb >10g/dl
Ca++ < 12mg/dl
Al menos 1 lesión ósea lítica

IgG < 5g/dl
IgA <4g/dl
Cadenas ligeras en orina <4g/24h.

II-   SUPERVIVENCIA 55 MESES.

No cumple criterios ni I ni III.

III-  

A-   SUPERVIVENCIA 30 MESES.

Cr < 2mg/dl
Hb < 8.5g/dl
Ca++ > 12mg/dl
> 5 lesiones líticas óseas

IgG >7g/dl
IgA >5g/dl
Cadenas ligeras en orina >12g/24h.

B-   SUPERVIVENCIA 12 MESES.

Cr > 2mg/dl
Hb < 8.5g/dl
Ca++ > 12mg/dl
> 5 lesiones líticas óseas

IgG >7g/dl
IgA >5g/dl
Cadenas ligeras en orina >12g/24h.


9. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Traslocaciones específicas en región de cadenas pesadas de Ig detectadas por FISH.

Riesgo elevado:

- Traslocación (4;14)
- Deleción 17p13.
- Anomalías crom. 1

Riesgo estándar:

- Traslocación (11;14)

10. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

PRESENCIA DE COMPONENTE M:

- Mieloma múltiple latente.
- Gammagrafía monoclonal de significado incierto.
- Leucemia linfoide crónica.
- Linfoma.
- Cirrosis.
- Sarcoidosis.
- Artritis periférica.

11. TRATAMIENTO

-       Ningún esquema de tratamiento está indicado para MM o enfermedad en estadío I asintomático.

-       Quimioterapia sistémica:

·         Aumenta mediana de supervivencia pero no es curativo.

·         Los tratamientos incluyen: melfalán, prednisona o dexametasona, talidomida o lenalidomida, bortezomib (inhibidor de proteasoma) o combinaciones entre los anteriores.

·         Melfalán + prednisona + talidomida si el paciente no es candidado a trasplante autólogo.

-       Quimioterapia en altas dosis + trasplante autólogo:

·         No es curativo, pero aumenta la supervivencia de la quimio convencional.

·         Ofrecer a pacientes < 70 años.

·         + talidomida: AUMENTA la tasa de respuesta, pero no cambia la supervivencia global.

·         Doble trasplante autólogo AUMENTA supervivencia, especialmente si hubo mala respuesta a primer trasplante autólogo.

-       Radioterapia local para plasmocitoma solitario o extramedular.

-       Tratamiento coadyuvante:

·         HUESO: bisfosfonatos y radioterapia para lesiones óseas líticas sintomáticas.

·         RIÑON: evitar AINES y medios de contraste; plantear plasmaféresis para IRA.

·         INFECCIONES: plantear Ig IV para infecciones recurrentes.

·         SÍNDROME DE HIPERVISCOSIDAD: plasmaféresis.